Farmacología esencial: receptores adrenérgicos, dopaminérgicos, antihistamínicos, inmunosupresores, glucocorticoides y diseño de dosificación

Principales proteínas plasmáticas

Albúmina sérica: fija ácidos y bases mediante enlaces iónicos, ocasionalmente covalentes.

Lipoproteínas: fijan bases débiles y no ionizadas.

Alfaglicoproteína ácida: fija bases débiles.

Agonistas adrenérgicos

Receptores alfa

• Alfa 1: fenilefrina, metoxamina, nafazolina.
• Alfa 2: clonidina, metildopa, guanfacina.

Receptores beta

• Beta 1: dobutamina.
• Beta 2: salbutamol, ritodrina, terbutalina.

Acción indirecta

Tiramina.

Acción mixta

Anfetamina, efedrina.

Antagonistas adrenérgicos

• Antagonistas alfa 1: prazosina (todos los fármacos terminados en -sina); ergotamina (hipertensión, feocromocitoma, insuficiencia cardíaca).
• No selectivos: fenoxibenzamina (feocromocitoma, intoxicación por cocaína).

Agonistas dopaminérgicos derivados del ergot

Bromocriptina, lisurida, pergolida, cabergolina.

Antagonistas dopaminérgicos

Típicos

Fenotiazinas, tioxantenos, butirofenonas, ortopramidas, pimozida.

Atípicos

Clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol, paliperidona.

Antieméticos

Metoclopramida, domperidona.

Antihistamínicos

H1 de segunda generación

Cetirizina, astemizol, ebastina, loratadina, terfenadina, fexofenadina.

H2

Cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, roxatidina.

Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME)

Metotrexato, leflunomida, hidroxicloroquina, sulfasalazina, sales de oro.

Terapia biológica

Etanercept, infliximab, adalimumab.

Inmunosupresores

Objetivo: inhibir la inmunidad para evitar el rechazo en trasplantes y en enfermedades autoinmunes.

1. Inhibidores de las señales de activación

• Inhibidores de la calcineurina: ciclosporina, tacrolimus. La calcineurina activa la transcripción de IL-2.
• Glucocorticoides: inhiben la formación de IL-2 e IL-1.
• Inhibidores de mTOR (sufijo -limus): inhiben la enzima que regula la activación de proteínas en la traducción del ARNm, promoviendo la síntesis proteica para la proliferación celular.

2. Inhibidores de las señales de división

Micofenolato (inhibe la síntesis de nucleótidos), ciclofosfamida, metotrexato, azatioprina (alquilan el ADN).

3. Anticuerpos

Policlonales y monoclonales: provocan citólisis de linfocitos T.

Glucocorticoides

Efectos

1. Metabólico: aumento del catabolismo proteico e hiperglucemia.
2. Hidroelectrolítico: los mineralocorticoides retienen sodio y agua, y eliminan potasio; los glucocorticoides disminuyen la reabsorción de calcio en el túbulo renal y aumentan la liberación de calcio, lo que provoca osteoporosis.
3. Antiinflamatorio: disminuyen la actividad de la fosfolipasa A2, inhiben la fosfolipasa y la COX-2, inhiben factores de transcripción proinflamatorios y aumentan la transcripción de genes antiinflamatorios.
4. Inmunosupresor.
5. Aumentan la sensibilidad de los vasos sanguíneos a los vasopresores.
6. Déficit de cortisol: enfermedad de Addison. Exceso: síndrome de Cushing.
7. Inhiben otras hormonas hipofisarias.

Efectos adversos

• Inhibición de la secreción endógena
• Infecciones
• Debilidad muscular
• Incremento de úlcera
• Síndrome de Cushing
• Osteoporosis
• Inhibición del crecimiento en niños
• Trastornos psiquiátricos
• Glaucoma
• Candidiasis oral

Diseño de la dosificación

Necesitamos mantener una concentración plasmática (Cp) eficaz a lo largo del tiempo: aumentar la dosis o utilizar dosis repetidas. Al administrar dosis repetidas, las concentraciones plasmáticas aumentan hasta alcanzar el equilibrio (velocidad de administración = velocidad de eliminación).

La concentración en estado estacionario (CSS) en equilibrio se logra siempre al mismo tiempo para cada fármaco y depende de la semivida de eliminación (T1/2), alcanzándose tras 4-5 semividas. Si aumenta la dosis o disminuye el intervalo de dosificación, aumenta la concentración en el estado estacionario.

Dosis de carga

Se utiliza para alcanzar antes la concentración mínima eficaz (CME): se administra una dosis alta y después la dosificación normal.

Intervalo de dosificación adecuado

• Índice terapéutico amplio: se pueden administrar fármacos en intervalos amplios a dosis altas, con más fluctuaciones; la Cp se mantiene en el límite de eficacia y no tóxica.
• Índice terapéutico estrecho: no se administran dosis altas; se administran fármacos en intervalos cortos para no perder la CME.

En infusiones no hay dosis ni intervalos: para lograr una Cp adecuada, se cambia la velocidad de infusión.

Insuficiencia renal

Absorción

La vitamina D se transforma en su metabolito activo, encargado de la absorción intestinal de calcio; por ello disminuye la absorción de calcio.

Distribución

No filtra bien o filtra lo que no debe.

Metabolismo

Importante en fármacos con márgenes terapéuticos bajos por alteraciones en la concentración del fármaco.

Excreción

Los fármacos que se eliminan inalterados por el riñón disminuyen su aclaramiento, aumentan su semivida (T1/2), se acumulan y producen toxicidad.

Factores que alteran la respuesta a los fármacos

1. Aumento de la fijación a proteínas plasmáticas.
2. Mayor efecto anticoagulante y mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal por AINE.
3. Aumento del riesgo de hipopotasemia, hipoglucemia y acidosis.
4. Aumento de la sensibilidad a los anticolinérgicos y al efecto depresor del SNC de opioides y sedantes.
5. Aumento del riesgo de hipotensión al usar antihipertensivos en pacientes con depleción de volumen y sobrecarga cardíaca.
6. Aumento de la sensibilidad al efecto nefrotóxico.