Diabetes Mellitus: Fisiopatología, Complicaciones Micro y Macrovasculares

Diabetes Mellitus: Fisiopatología y Complicaciones

Diabetes Mellitus Tipo 1 (DM1)

Semana 6 - DM1: los linfocitos CD4 estimulan a los macrófagos; los linfocitos CD8 citotóxicos, junto con IFN-γ, TNF, IL-1 y autoanticuerpos antiinsulina y anti-ácido glutámico descarboxilasa, destruyen las células β.

Insulinitis

La lesión inicial en los islotes pancreáticos es la necrosis y la infiltración por linfocitos T.

Genética

• Los haplotipos HLA DR3/DR4 se asocian con un 90 % de riesgo, pero no todos los portadores desarrollan la enfermedad.
• Otros genes implicados: CTLA-4 y PTPN22.

Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2)

Inicialmente existe una hiperplasia compensatoria de las células β, pero con el tiempo no logra mantener la respuesta, lo que se traduce en un inicio con hiperinsulinemia.

Ácidos grasos libres (AGL) y resistencia a la insulina

• Existe una relación inversa entre los AGL y la sensibilidad a la insulina.
• El aumento de AGL eleva los triglicéridos (TG), que inhiben la acción de la insulina (efecto lipotóxico).

Inflamación

El incremento de AGL activa el inflamosoma y la liberación de IL-1β.

Adipoquinas

Las adipoquinas aumentan la resistencia a la insulina; la adiponectina incrementa la sensibilidad a la insulina.

Tiazolidinedionas (TZD)

Los fármacos antidiabéticos tipo TZD activan el receptor PPAR-γ en el núcleo del adipocito, favoreciendo su diferenciación y la producción de adiponectina.

Complicaciones de la Diabetes

Glicosilación no enzimática

La glucosa se une a aminoácidos libres y proteínas, formando HbA1c y productos finales de glicosilación avanzada (AGE), que se depositan en los vasos y atrapan proteínas como las lipoproteínas.

Vía de la proteína quinasa C (PKC)

La hiperglucemia aumenta el DAG, que activa la PKC. Esto induce la liberación de VEGF y TGF-β (profibrogénicos), lo que favorece la retinopatía.

Vía de los polioles

El aumento de glucosa incrementa el sorbitol (por acción de la aldosa reductasa), que a su vez se convierte en fructosa. Esto eleva la osmolaridad intracelular y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS).

Páncreas

• DM1: disminución de islotes e insulinitis.
• DM2: depósito de amiloide (material rosado sin núcleos) e hiperplasia de los islotes.

Complicaciones macrovasculares

Infarto agudo de miocardio (IAM), gangrena y aterosclerosis.

Microangiopatía

Engrosamiento de las membranas basales de los capilares de piel, músculo y riñón. Estas alteraciones modifican la permeabilidad capilar y producen nefropatía, retinopatía y neuropatía.

Nefropatía diabética

• Glomérulo: engrosamiento, esclerosis mesangial difusa (aspecto más morado) y glomeruloesclerosis de Kimmelstiel-Wilson.
• Arteriolas: arterioesclerosis hialina con espacios rosados gigantes sin núcleo.
• Pielonefritis: papilitis necrotizante.

Retinopatía diabética

• No proliferativa: hemorragias, exudados, microaneurismas, edema y engrosamiento capilar retiniano.
• Proliferativa: neovascularización, fibrosis y desprendimiento de retina.

Descompensaciones agudas

Cetoacidosis diabética (CAD)

Se produce por déficit de insulina, con aumento de la gluconeogénesis y la glucogenólisis. Los ácidos grasos forman acil-CoA, que da lugar a los cuerpos cetónicos.

Coma hiperosmolar

Se caracteriza por ausencia de acidosis y osmolaridad superior a 320 mOsm/kg. Es menos grave que la CAD, ya que la insulina residual impide la lipólisis y la cetogénesis.

Mecanismo de la Hiperglucemia

La hiperglucemia aumenta el NADH y las ROS, lo que inactiva la GAPDH (enzima que completa la glucólisis). Se acumula gliceraldehído-3-fosfato (G3P), que incrementa el DAG, activa la PKC, glicosila proteínas y genera AGE.

Efectos de la activación de PKC

• Disminución de eNOS y aumento de ET-1 (alteración del flujo vascular).
• Aumento de VEGF (permeabilidad y angiogénesis).
• Aumento de TGF-β, colágeno y fibronectina (oclusión vascular).
• Aumento de PAI-1 (menor fibrinólisis).
• Aumento de NF-κB (proinflamatorio).