Citotoxicidad: Mecanismos Efectores, Apoptosis y Necrosis en el Sistema Inmune

Citotoxicidad

Mecanismos efectores de los linfocitos T CD8+ y NK

Los linfocitos T citotóxicos CD8+ y las células NK ejercen citotoxicidad mediante dos vías principales:

• Vía de los gránulos citotóxicos: dependiente de la activación por el TCR (receptor de linfocitos T) y de la concentración de Ca²⁺.
• Interacción Fas (CD95) – ligando de Fas (FasL o CD95L): induce apoptosis en la célula diana.

Mecanismos efectores de los linfocitos T CD4+

Los linfocitos T CD4+ pueden ejercer citotoxicidad mediante:

• La interacción Fas–FasL.
• La liberación de citocinas citotóxicas como el TNF-α y la linfotoxina.

Mecanismos efectores de las células NK

Las células NK (Natural Killer) utilizan tres mecanismos principales:

1. Interacción Fas–FasL.
2. Gránulos citotóxicos, dependientes de la activación por el TCR y de la concentración de Ca²⁺.
3. ADCC (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos).

Macrófagos y neutrófilos

• Fagocitosis mediada por PRRs (receptores de reconocimiento de patrones) que reconocen PAMPs (patrones moleculares asociados a patógenos).
• Lisis celular por productos tóxicos, como los radicales libres y el óxido nítrico.
• ADCC mediada por IgG.

Eosinófilos

• Lisis celular por la liberación de sustancias tóxicas, como proteínas catiónicas y la proteína básica mayor.
• ADCC mediada por IgE, a través del receptor Fc para IgE.

Apoptosis

La apoptosis afecta a células individuales, generalmente no contiguas. La membrana celular no se destruye, lo que impide el escape del contenido al espacio extracelular. Por ello se denomina "muerte silenciosa", ya que no produce inflamación ni daño colateral.

Etapas de la apoptosis

1. Condensación de la cromatina (en interfase).
2. Vacuolización (formación de burbujas) en zonas de la membrana plasmática.
3. Fragmentación del ADN.
4. Ruptura celular.
5. Formación de cuerpos apoptóticos.

Vías de la apoptosis

Vía extrínseca

Se activa por:

• Moléculas contenidas en los gránulos de distintas células efectoras.
• La estimulación de receptores transmembrana que contienen dominios de muerte, como Fas, TNF-α o linfotoxina.

Vía intrínseca

Se inicia por la liberación de factores señal solubles por parte de las mitocondrias.

Apoptosis inducida por linfocitos T CD4+

Se produce a través de TNF-α y linfotoxina.

Ligando de Fas (FasL)

El ligando de Fas (FasL o CD95L) activa la apoptosis de forma similar al TNF-α. La unión de FasL a la proteína Fas promueve la activación de sus dominios de muerte y, en consecuencia, la activación de las caspasas en cascada.

Caspasas

La muerte celular programada está mediada por una cascada de enzimas proteolíticas denominadas caspasas.

Todos los linfocitos pueden inducir apoptosis mediante la activación de Fas (CD95).

Necrosis

La necrosis afecta a células vecinas dañadas, con desintegración celular que abarca una extensión variable. Se produce la destrucción de la membrana, lo que permite el escape de sustancias tóxicas que provocan inflamación. El material cromatínico sufre una dispersión irregular.

Causas: agentes patógenos.

Mecanismo de membranólisis por gránulos

Perforina

La perforina se inserta y polimeriza en la membrana, de forma similar al componente C9 del complemento. Induce daño osmótico y permite la entrada de granzimas y granulisina. Su acción depende del Ca²⁺.

Granzimas

Son enzimas activadoras de la cascada de caspasas, que actúan como nucleasas. Producen daño y rupturas del ADN de la célula blanco.

Granulisina

Produce daño directo a la membrana y activa las caspasas.

Todas estas enzimas pueden dañar el ADN del patógeno.

Lisis por ADCC de células NK

El anticuerpo se une a un antígeno de la superficie celular. Las células NK se unen mediante sus receptores FcγR a la porción Fc de la IgG. Posteriormente, la célula NK induce la lisis de la célula diana mediante la liberación del contenido de sus gránulos citotóxicos.

Citotoxicidad de macrófagos

Los macrófagos utilizan el mecanismo de ADCC para eliminar células tumorales y células infectadas. Sus gránulos contienen óxido nítrico y radicales libres.

ADCC por eosinófilos

Los eosinófilos utilizan proteínas catiónicas, proteína básica mayor y el receptor Fc para IgE para llevar a cabo la ADCC.