Betalactámicos: Mecanismo de Acción, Clasificación y Resistencia Bacteriana

Características de los Betalactámicos

• Potente acción bactericida.
• Amplio espectro.
• Resisten la inactivación enzimática.
• Farmacocinética favorable.
• Pocos efectos adversos (ej. efecto gastrointestinal).

Clasificación: Grupos o Familias

1. Penicilinas: Ácido 6-aminopenicilánico / Núcleo de penicilina + Anillo β-lactámico.
2. Cefalosporinas: Ácido 7-aminocefalosporánico / Núcleo de cefalosporina + Anillo β-lactámico.
3. Monobactámicos: Núcleo monobactámico / Resistentes a β-lactamasas.
4. Carbapenemes: Alta resistencia a β-lactamasas / Núcleo carbapenémico.

Diferencias entre Bacterias Gram Positivas y Gram Negativas

Bacterias Gram Positivas (+)

En la membrana plasmática (MP) poseen peptidoglicano (pared más gruesa por mureína), siendo sensibles a β-lactámicos.

Bacterias Gram Negativas (-)

Pared más delgada, poseen espacio periplasmático; algunos son sensibles a β-lactámicos, otros no.

Mecanismo de Acción de los Betalactámicos

1. Síntesis de NAG y NAM.
2. NAG y NAM pentapéptido unido a bactoprenol.
3. Fase de polimerización: La unidad básica se transfiere a un punto de crecimiento de la mureína, catalizado por transglucosilasas, con regeneración de bactoprenol fosfato.
4. Formación de enlaces cruzados: El pentapéptido unido al tercer residuo se une al cuarto residuo (D-Ala), que son los últimos. Este proceso lo realiza la transpeptidasa (también conocida como PBP). El residuo D-Ala terminal se elimina por la carboxipeptidasa.

Los β-lactámicos actúan en la cuarta reacción, inhibiendo la actividad de las transpeptidasas.

Proteínas de Unión a Penicilinas (PBP)

Ubicadas en la cara externa de la membrana citoplasmática. En E. coli, se clasifican en:

• Alto peso molecular: PBP1, PBP1a, PBP2, PBP3 (implicadas en la síntesis de mureína).
• Bajo peso molecular: PBP4, PBP5 y PBP6 (generalmente D-Ala-carboxipeptidasas, no esenciales para la viabilidad).

Cada PBP puede mutar y perder afinidad por los antibióticos.

La acción de los β-lactámicos es la inhibición de la reacción de transpeptidación en la fase 4 (unión a PBP) por similitud estructural con el dipéptido D-Ala-D-Ala, lo que lleva a la inactivación irreversible de las enzimas.

Etapas de Acción de los β-Lactámicos

1. Acceso al sitio de acción: (Algunas bacterias, por su naturaleza, resisten a los β-lactámicos).
2. Interacción fármaco-receptor: El fármaco debe llegar a las enzimas (PBP), lo cual no es fácil en bacterias Gram negativas.
3. Consecuencias: En bacterias en fase de crecimiento activo, se produce lisis osmótica.

Mecanismos de Resistencia a los β-Lactámicos

1. Alteración del transporte (permeabilidad):
   • Falta o alteración de porinas (ej. OmpC): Las bacterias Gram negativas necesitan porinas como OmpC para que los β-lactámicos puedan entrar. La alteración o no expresión de estas porinas en la membrana externa impide la entrada del antibiótico.
2. Bombas de eflujo (salida): Sistemas que bombean el fármaco fuera de la célula bacteriana.
3. Producción de β-lactamasas: Enzimas producidas por bacterias que hidrolizan el anillo β-lactámico del antibiótico. Su producción puede ser inducible y depender del ambiente (ej. el ácido clavulánico sirve para recuperar el espectro de acción de algunos β-lactámicos, pero por sí mismo no tiene efecto antibacteriano).
4. Alteración del sitio de unión (PBP): Las PBP pueden mutar o cambiar su estructura, resultando en una menor afinidad por los β-lactámicos.

Inhibidores de β-Lactamasas

Son análogos estructurales de los β-lactámicos y actúan como inhibidores competitivos. Por sí mismos, no poseen actividad antibacteriana significativa, pero recuperan la sensibilidad de las bacterias a los antibióticos β-lactámicos al protegerlos de la hidrólisis enzimática. No amplían el espectro de acción del antibiótico, sino que lo restauran. Ejemplos:

• Ácido clavulánico: Se combina con amoxicilina o ticarcilina.
• Sulbactam: Se combina con ampicilina.
• Tazobactam: Se combina con piperacilina (una de las combinaciones más comunes).