Trombocitopoyesis y Hemostasia: Proceso de Coagulación Sanguínea

Trombocitopoyesis: Plaquetas

La trombocitopoyesis es el proceso de formación de las plaquetas. Una unidad hemostásica completa. La trombocitopenia (<100000 mm3) implica riesgo de hemorragia y la trombocitosis (>500000 mm3) riesgo de trombo. La vida media de las plaquetas en sangre es de 10 días.

Pasos de la Trombocitopoyesis

1. En la médula ósea: La célula madre hematopoyética se diferencia en célula madre progenitora mieloide (mielopoyesis).
2. La célula mieloide se diferencia en célula precursora plaquetaria o megacarioblasto.
3. Durante la diferenciación del megacarioblasto a promegacariocito y este a megacariocito granular, se produce la división en 7 del núcleo, y el aumento del tamaño (aumento del volumen del citoplasma), formación de gránulos, y una parte de la membrana externa se delimita para liberar las plaquetas.
4. El megacariocito liberador de plaquetas rompe su membrana y libera las plaquetas (fragmentos del retículo endoplasmático) ya maduras al torrente sanguíneo desde la médula ósea. Normalmente se forman agregaciones de plaquetas en sangre. Se producen 3000 plaquetas por megacariocito.

Funciones de las plaquetas

Las plaquetas tienen como función principal parar la hemorragia por taponamiento, mantienen la integridad de los vasos y estabilizan el trombo plaquetario. Cuando se produce una lesión se activan, mientras tanto están en circulación inactivas.

Características morfofuncionales de las plaquetas

• Forma: aplanada, redondeada e irregular.
• Tamaño: pequeño en comparación con los glóbulos rojos (GR).
• Metabolismo: alto contenido en glucógeno y ATP, síntesis proteica a partir de ARN, síntesis lipídica en mitocondrias, glucólisis, ciclo de las pentosas fosfato y cadena respiratoria.
• Estructura funcional: sin núcleo, con membrana, mitocondrias, sistema tubular, gránulos, microtúbulos, filamentos de actina, lisosomas, peroxisomas, aparato de Golgi, hialómero y granulómero. El resto es igual que otras células.

• Hialómero: Interviene tras la activación plaquetaria, es un protoplasma sin orgánulos parecido al citoesqueleto. Tiene muchos filamentos de actina, tropomiosina, miosina y trombostenina.
• Granulómero: conjunto de gránulos y lisosomas que contienen sustancias (ADP, Ca, Factores..) que se liberan en la hemostasia primaria.

Hemostasia

La hemostasia es el proceso que permite mantener el flujo de sangre en el vaso lesionado mientras se repara, engloba las reacciones que detienen la hemorragia.

Mecanismos que reducen la pérdida de sangre: Vasoespasmo (constricción), coagulación sanguínea y formación del tapón plaquetario.

Fases de la Hemostasia

Hemostasia primaria

1. Vasoespasmo miogénico: constricción inmediata tras la lesión de tejido vascular a causa de la liberación de sustancias paracrinas vasoconstrictoras por este. Causas: tromboxanos A2 liberados por plaquetas activadas o un reflejo nervioso de los nociceptores que provoca un espasmo miogénico.
2. Formación del tapón plaquetario: permite detener la hemorragia de un vaso si la lesión no es demasiado grande. Lo realizan las plaquetas que liberan sustancias que promueven la agregación: fibroblastos, células musculares lisas, enzimas que producen TX, factores de coagulación y de crecimiento u hormona proliferativa, serotonina, ATP, Ca. Sustancias exógenas a la plaqueta.

Pasos de la formación del tapón plaquetario

1. Adhesión plaquetaria:
   • a. Tras la lesión, el colágeno de la capa subendotelial se expone a la sangre, permitiendo la unión de las plaquetas a la membrana del endotelio. El Factor de Von Willebrand (glicoproteína en sangre) permite la adhesión, estabiliza la unión entre el colágeno del endotelio lesionado y las plaquetas.
   • b. En la membrana de las plaquetas el complejo GPIIb-IIIa reconoce el fibrinógeno y lo utiliza para unirse así con otras comenzando la agregación plaquetaria, unión denominada puente de fibrinógeno, es la más estable e impide el desprendimiento en la zona lesionada de las plaquetas.
2. Activación plaquetaria: Cuando se completa la adhesión de una plaqueta se activa, liberando el contenido de sus vesículas a la sangre, también interactúan entre ellas. El ADP y TX A2 promueven la agregación de otras plaquetas. La Serotonina y TX A2 provocan vasoconstricción reduciendo el flujo de sangre.
3. Agregación plaquetaria: La unión entre plaquetas por puentes de fibrinógeno sumada a la agregación estimulada por las sustancias liberadas acaban formando el tapón plaquetario que corta la hemorragia.

Regulación del trombo primario

La regulación es llevada a cabo por sustancias liberadas por enzimas de las plaquetas y el endotelio, dado que tienen acciones opuestas deben permanecer en equilibrio para mantener el tapón plaquetario. En las plaquetas la TX sintasa libera TX A2 que es vasoconstrictor y agregante. En el endotelio la prostaciclina sintasa libera PG I2 que es vasodilatador y antiagregante.

Hemostasia secundaria

Tiene como objetivo la Coagulación: proceso en el que la sangre pasa de estado líquido a gel o coágulo. Esto es debido a la activación de los factores de coagulación por proteólisis, enzimas que transforman el fibrinógeno en redes de fibrina que atrapan las células sanguíneas parando la hemorragia y quedando libre el suero.

Etapas de la Coagulación

1. Mediante la vía intrínseca o extrínseca se forma protrombinasa.
2. Vía común: La protrombinasa convierte la protrombina en trombina.
3. Trombina convierte el fibrinógeno soluble en fibrina insoluble.

Factores de coagulación

Se sintetizan en el hígado, dependen así pues del estado fisiológico del paciente. Tienen vidas de horas, menos el fibrinógeno y protrombina. Se diferencian factores que dependen de la vitamina K (II, VII, IX, X) y proteínas de fase aguda (fibrinógeno y factor de Von Willebrand).

1a. Vía extrínseca o rápida de producción de protrombina (segundos):

1. a. Tras la lesión los tejidos liberan factor tisular III o tromboplastina y restos celulares a la sangre.
2. b. La tromboplastina activa el factor VII de la sangre, que en presencia de Ca y fosfolípidos forma un complejo de las 4 sustancias.
3. c. Este complejo activa el factor X que junto con el factor V en presencia de Ca inician la formación de protrombinasa que convertirá la protrombina en trombina para seguir con la coagulación.

1b. Vía intrínseca o lenta: más lenta (minutos) y compleja.

1. a. Tras la lesión el colágeno de la capa subendotelial se expone a la sangre donde se encuentra el factor XII que se activa.
2. b. El factor XII estimula el cambio de precalicreína a calicreína, y esta a su vez estimula la activación del factor XII. Ciclo de retroalimentación positiva.
3. c. El factor XIIa en presencia de Ca, fosfolípidos de plaquetas, inicia la cascada enzimática que activa el factor XI.
4. d. El factor XI activa el factor IX que forma complejo con Ca en presencia del factor VIIIa.
5. e. Este complejo activa el factor X que junto con el factor V en presencia de Ca y fosfolípidos inician la formación de protrombinasa que convertirá la protrombina en trombina para seguir con la coagulación.

Diferencias inicio vía extrínseca e intrínseca

• Intrínseca se inicia tras la exposición del colágeno subendotelial a sangre donde está el factor XII.
• Extrínseca se inicia tras la liberación por los tejidos de tromboplastina o factor tisular III a sangre donde está el factor VII.

2. Vía final común: La protrombinasa en presencia de Ca y los factores X y V activados, convierte la protrombina en trombina.

3. La trombina en presencia de calcio rompe uniones del fibrinógeno soluble dando fibrina insoluble. También activa el factor XIII que forma la red de fibrina por agregación de moléculas que atrapan las células sanguíneas y forma el coágulo. La trombina activa el factor V que interviene en las vías extrínsecas e intrínseca, también activa plaquetas que liberan fosfolípidos en la vía intrínseca (paso c). Por esto se dice que tiene un doble efecto de retroalimentación positiva.

Papel de la vitamina K

Interviene en la síntesis de los factores de coagulación por lo que tiene que estar en niveles normales para producirse bien la coagulación. La producen bacterias del intestino grueso, dieta...

Hemostasia terciaria, fibrinólisis

Retracción del coágulo. En la vía intrínseca (paso b). La calicreína además de estimular el factor XII, cataliza el cambio de plasminógeno a plasmina, y esta plasmina digiere la red de fibrina diluyendo el coágulo. Conforme se va eliminando la red tira de los bordes hasta que los fibroblastos y nuevas células reparan la lesión.

Anticoagulantes

Dos mecanismos:

1. Inhibir la agregación plaquetaria, hemostasia primaria.
2. Inhibir la cascada de coagulación y formación de la red de fibrina, hemostasia secundaria.

• Endógenos, producidos por células endoteliales. Son la heparina (activa la acción de la antitrombina III), antitrombina III (inhibe en muchos pasos), proteína C (es la proteína Ca del paso d vía intrínseca), macroglobulina y antitripsina (inhiben la acción de la trombina), péptidos de fibrina (inhiben la acción de la trombina).
• Exógenos o fármacos: cumarínicos como la warfarina, inhiben la acción de la vitamina K, síntesis de los factores de coagulación. EDTA (anticoagulante por formación de complejos con los anticoagulantes de la sangre).

Metabolismo del hierro

Distribución: Hemínico (Hb, mioglobina, citocromos, catalasas, transferrina) y no hemínico (ferritina y hemosiderina).

Balance de hierro: necesidades diarias mujer 2mg, hombre 1mg.

• Alimentos ricos: carnes, vísceras, yema de huevo, levadura de cerveza, frutos secos, legumbres.
• Pobres: la leche, y vegetales no verdes.

Absorción del hierro: hemólisis estravascular.

Incorporación celular de Fe

Se realiza por endocitosis mediada por un receptor.

1. La transferrina se fija con dos moléculas de hierro al receptor de membrana celular formando el complejo TfR, se forma una invaginación que entra a la célula.
2. Se libera el hierro y mediante la enzima DMT 1 reductasa entra al citoplasma.
3. La invaginación se abre al exterior celular y libera la transferrina del complejo.
4. El hierro se almacena unido a ferritina, se utiliza en la síntesis del grupo hemo, o se utiliza para la regulación como IRP.

Utilización del hierro

1. En los eritoblastos de la médula ósea para receptores de membrana para complejo TfR de incorporación celular del hierro, endocitosis y endosoma con pH bajo.
2. Para formar Hb de los eritrocitos en la mitocondria del reticulocito.

Eliminación del hierro

En adultos hombre 0,5-1 mg día. Mujeres el doble. En el tubo digestivo 2/3 partes (bilis, células y eritrocitos), resto orina.