Tratamiento Farmacológico del Cáncer: Hormonas, Terapias Biológicas e Inmunomoduladores

Tratamiento Farmacológico del Cáncer

1. Terapia Hormonal

Usada en cáncer de mama, endometrio, próstata, leucemias y linfomas, prolactinomas (tratamiento con agonistas dopaminérgicos), tumores hormonas crecimiento (tratamiento con octeótrido, análogo somatostatina). Debido a etiología hormonal.

A. Glucocorticoides

Disminuyen proliferación leucocitaria. Tratamiento de leucemias, linfomas.

B. Hormonas Sexuales

Agonistas y antagonistas hormonales: tumores hormono dependientes (mama y próstata), tratamiento paliativo

Cáncer de Mama

Tiene receptores estrogénicos.

1. Antiestrógenos: Tamoxifeno, toremifeno, droloxifeno (aumentan riesgo cáncer endometrio, accidente trombótico y cerebrovascular), fulvestrant (antagonista estrógenos puro).
2. Andrógenos.
3. Estrógenos: dietilestilbestrol.
4. Gestágenos.
5. Inhibidores selectivos aromatasa: Encargada de síntesis estrógenos, aumenta riesgo osteoporosis y fracturas.
   • Esteroideos o irreversibles: (formestano IV, exemestano oral).
   • No esteroideos o reversibles: Oral, anastrozol, letrozol.
   • Inhibidor específico aromatasa: Aminoglutimida.

Cáncer de Endometrio

Tiene receptores estrogénicos y gestágenicos. Medroxiprogesterona y megestrol.

Cáncer de Próstata

Depende de la progesterona.

1. Antagonistas testosterona.
2. Abiraterona.
3. Agonistas GnRH o LHRH: Hipersensibilizan receptores, inhiben liberación gonadotropinas y reducen secreción andrógenos y estrógenos. Buserelina, leuproporelina, goserrelina, triptorelina, histrelina. Antagonistas GnRH: Degarelix, abarelix.
4. Estrógenos: Fosfestrol y clorotrianiseno.

2. Terapias Biológicas

Biofármacos fabricados con organismos vivos. Estimulan respuesta sobre las células cancerosas por parte del Sistema inmune (cáncer, artritis reumatoide, psoriasis).

Factores de Crecimiento

Provocan respuestas celulares y están relacionados con el crecimiento y expansión tumoral. Su participación tiene un componente genético (prooncogenes y genes inhibidores crecimiento). Sus receptores serán pues dianas terapéuticas para tratar el cáncer, ya que su sobreexpresión o inhibición los provoca. Algunos prooncogenes: RAS (expresión excesiva TGF alfa, activa factor crecimiento epidérmico EGF). SIS (codifica parte factor crecimiento plaquetas, puede generar astrocitomas y osteosarcomas). HST 1 y 2 (Codifica proteínas homólogas a factores crecimiento fibroblastos, puede generar melanomas). Para que se produzca la señalización intracelular es necesario la actividad de tirosina kinasa.

Mecanismos

1. Bloqueando con anticuerpos monoclonales los factores de crecimiento impidiendo unión al receptor.
2. Impidiendo transducción con inhibidores tirosina quinasa (tras acoplamiento con receptores), inhiben proliferación, angiogénesis y progresión a metástasis.

A. Anticuerpos Monoclonales

Actúan frente a receptores y proteínas específicos de las células tumorales, como los factores de crecimiento. Nomenclatura: Parte final del nombre varía según estructura. "-cept": fusión receptor a la parte FC Ig G1 humana. "-mab" indica un anticuerpo monoclonal. "-ximab" indica anticuerpo monoclonal quimérico. "-zumab" indica anticuerpo monoclonal humanizado. "-nib" molécula pequeña.

Rituximab: Monoclonal quimérico. Diana: ag CD20. Artritis reumatoide.

Trastuzumab: Humanizado de IgG. Diana HER-2. Cáncer de mama y adenocarcinoma gástrico metastásico. Cardiotóxico.

Ibritumomab: Ag CD20 de células B malignas. Linfoma no Hodgkiniano de células B.

Alemtuzumab: monoclonal humanizado. CD52. Linfoma cutáneo de células T, leucemia linfocítica crónica.

Bevacizumab: monoclonal humanizado. Se une al factor de crecimiento del epitelio vascular. VEGF. Cáncer de colon, mama y pulmón, riñón.

Cetuximab: monoclonal quimérico. Antígeno EGF, factor de crecimiento epidérmico. Cáncer de colon, cabeza y cuello.

Panitumumab: murino. Antígeno EGF, factor de crecimiento epidérmico. Cáncer de colon, cabeza y cuello.

Ipilimumab: murino. antígeno CTLA-4 de los linfocitos T. melanoma metastásico.

Ofatumumab: murino. Diana CD20. Leucemia linfática crónica.

Brentuximab, Pertuzumab

B. Modificadores Respuesta Biológica

Modifican interacción entre tumor y organismo.

1. Citocinas

Obtenidas por tecnología del ADN recombinante.

1. Interferones: Ruta IM o SC. Actividad antiviral, antitumoral, inmunomoduladora y diferenciadora de células. Reaccionan con receptores membrana para actuar sobre el núcleo en la expresión génica. AT: micosis fungoide, leucemia tricoleucémica, sarcoma de Kaposi, carcinoma renal. Efectos adversos: Síndrome gripal.
2. Interleucinas: IL-2 o aldesleukina. Propiedades inmunomoduladoras: estimula proliferación, activación y diferenciación de células T, B, NK y timocitos. Elevada toxicidad (no elección, solo casos refractarios).
3. Factor de necrosis tumoral: Tasonermina. Elevada actividad pero mucha toxicidad (no vía sistémica).

2. Inhibidores de Tirosin Quinasa

Bloquean actividad enzima kinasa (EGFR, ErbB2, VEGF/VEGFr). La kinasa bcr-abl es responsable de la transformación de células normales en malignas. Impiden transducción tras el acoplamiento de los factores de crecimiento a sus receptores, y con ello inhiben proliferación, angiogénesis, activación de otros mediadores y progresión a metástasis. Imatinib. Nilotinib. Dasatinib. Busutinib. Ponatinib. Erlotinib. Gefitinib. Inhibición kinasa específica receptor EGFR tipo 1 o HER-1: Lapatinib, Pazopanib, Sorafenib, Sunitinib, Vandetanib, Axitinib, Ruxolitinib, Afatinib, Crizotinib, Vemurafenib, Dabrafenib, Regorafenib

3. Vacuna BCG

Preparado liofilizado microorganismos vivos atenuados cepa Calmette-Guerin de Mycobacterium bovis. Mecanismo acción: promueve reacción inflamatoria local con infiltración histocítica y leucocitaria en la vejiga, permite reducir lesiones cancerosas. AT: carcinoma de vejiga.

4. Otros

Bexaroteno: Linfoma cutáneo células T. Bortezomib: Mieloma múltiple. Hidroxiurea: Policitemia vera. Trióxido de arsénico: Leucemia promielocítica aguda.

Anticuerpos monoclonales e inhibidores de tirosina kinasas en oncología

Hematología: Rituximab, Toxitumumab, Ofatumumab, Gentuzumab, Alemtumumab, Bortezomib, Dasatinib, Nilotinib, Imatinib.

Cáncer de mama: Trastuzumab, Lapatinib, Pertuzumab.

Cáncer colorrectal: Cetuximab, Panitumumab, Aflibercept, Edrecolomab.

Cáncer renal: Sunitinib. Pazopanib. Sorafenib.

Melanoma: Vemurafenib. Dabrafenib. Trametinib, Ipilimumab. Tremelimumab, Nivolumab.

Cáncer de pulmón: Erlotinib, Bevacizumab, Gefitinib, Crizotinib.

Cáncer cabeza y cuello: Cetuximab.

Sarcoma: Pazopanib.

3. Inmunomoduladores

Varían la respuesta inmune, ya sea celular controlada por Linfocitos T helper, o humoral dependiente de Linfocitos B (secretan Ig).

A. Inmunosupresores

Deprimen sistema inmune, uso para evitar rechazo trasplantes o enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn). Fármacos: Glucocorticoides, ciclosporina, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Azatioprina, Mitoxantrona, Micofenolato, Ciclofosfamida, Anticuerpos monoclonales...

B. Inmunoestimulantes

Refuerzan el sistema inmune. Uso para enfermedades crónicas (cáncer, SIDA, enfermedad renal...).

La respuesta inmunitaria puede ser desfavorable en determinadas circunstancias:

• El organismo considera un elemento endógeno como extraño y reacciona contra él (mecanismo autoinmunitario).
• La respuesta desencadenante ocasiona más perjuicio que beneficio (reacciones alérgicas).
• El agente exógeno es inducido terapéuticamente para suplir la deficiencia de órganos propios (injertos de órganos y tejidos).

En general, los pacientes en tratamiento inmunosupresor presentan mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras enfermedades malignas, y de padecer infecciones.

Clasificación

1. Inhibición de las señales de activación:
   1. Molécula diana en citoplasma/núcleo:
      1. Inhibición de IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IF-g y TNF-a, por bloqueo de los genes productores: corticoides.
      2. Inhibición de la IL-2 (o inhibidores de la calcineurina): Ciclosporina (CsA) y Tacrolimus (TCR).
      3. Inhibición proliferación linfocitos T por la IL-2 (o inhibidores de la TOR): Sirolimus y Everolimus.
   2. Molécula diana en la membrana: Anticuerpos monoclonales anti IL-2R (o anti CD25): Basiliximab.
2. Inhibición de las reservas de nucleótidos:
   1. Inhibición de la síntesis de purinas/pirimidinas: Azatioprina (AZA), Micofenolato de mofetilo (MMF), leflunomida.
   2. Modulación citokinas: lenalidomida.

1. Inhibición de la IL-2 (o inhibidores de la calcineurina): Ciclosporina y Tacrolimus

Mecanismo de acción

Inhibición de la producción de linfoquinas, incluida la IL-2, cuyo papel es fundamental en la diferenciación y proliferación de los linfocitos T citotóxicos (Tc).

Estos fármacos bloquean la transcripción del gen que codifica la IL-2. Se unen con una gran afinidad a proteínas citoplasmáticas en los linfocitos T, las inmunofilinas: Ciclosporina se une al enzima ciclofilina, tacrolimus al FKBP, parecida a la ciclofilina. La única diferencia entre ambos fármacos es la potencia inmunosupresora, mayor en el caso de tacrolimus, entre 10 y 100 veces superior in vitro.

El complejo fármaco-inmunofilina interacciona con un tercer componente, la calcineurina. Esta unión interfiere en la activación de las células T y en la producción de linfoquinas.

Ciclosporina A: Antibiótico aislado del hongo Tolypocladium inflatum gams.

Tacrolimus: Antibiótico macrólido con propiedades inmunosupresoras similares a ciclosporina pero más potentes que ésta.

Farmacocinética

Administración oral, intravenosa. Baja biodisponibilidad oral y elevada variabilidad interindividual -> fármacos muy lipofílicos y sufren un efecto de primer paso intestinal.

Metabolismo: citocromo P450. ¡Interacciones con repercusión vital para el paciente!: ¡Ojo con fármacos concomitantes!

Circulan en la sangre total unidos en un 60% a las células sanguíneas (principalmente, glóbulos rojos) y el 40% restante se encuentra en el plasma (más del 90% unido a proteínas).

Debido a la gran variabilidad intra e interindividual y a su estrecho margen terapéutico, es preciso monitorizar las concentraciones. La determinación debe realizarse en sangre total. El mejor parámetro predictor de eficacia es el AUC.

Interacciones citP450

Producen aumento de la concentración de inmunosupresor: Riesgo toxicidad

• Azoles: ketoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol
• Macrólidos: Eritromicina, josamicina, claritromicina, telitromicina.
• Metronidazol
• Antagonistas del calcio: diltiazem, verapamilo
• Metilprednisolona (altas dosis)
• Cimetidina, omeprazol
• Inhibidores de la proteasa
• Antidepresivos: ISRS...
• Hormonas: progestágenos, estrógenos
• Lidocaína, quinidina
• Valproico

Producen disminución de la concentración de inmunosupresor: Riesgo rechazo tratamiento

• Fenitoína
• Fenobarbital
• Rifamicinas: rifampicina, Rifabutina
• Carbamazepina
• Hierba de San Juan

Efectos adversos

Numerosos.

• Nefrotoxicidad, dependiente de la dosis, que puede limitar su utilización. Contraindicada la asociación.
• Hipertensión arterial asociada a retención de sodio y líquidos (+ ciclosporina)
• Disminuyen la secreción de insulina -> hiperglicemia - diabetes mellitus
• Alteración del metabolismo de lípidos (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, + frecuente con ciclosporina)
• Alteraciones gastrointestinales: Diarrea
• Hepatotoxicidad, Elevación de las enzimas hepáticas
• Neurológicas: temblor y parestesias, cefalea, insomnio, convulsiones (+ tacrolimus)
• Infecciones

Ciclosporina: hipertricosis e hiperplasia gingival, hiperpotasemia.

2. Inhibición de la proliferación de linfocitos T por la IL-2 (o inhibidores de la TOR): Sirolimus y Everolimus

Sirolimus (=rapamicina): primer componente del grupo.

Everolimus es un derivado semisintético de rapamicina.

Son macrólidos de estructura similar a tacrolimus pero con mecanismo de acción diferente:

• Actúan al unirse a la misma inmunofilina que tacrolimus, la FKBP12, pero no interaccionan con la calcineurina, sino con una proteína nuclear mTOR, encargada de regular el ciclo celular.
• Interfieren en fases tardías de la estimulación linfocitaria, impidiendo el paso de la fase celular G1 a la fase S -> bloquean la proliferación de linfocitos T y la síntesis de anticuerpos así como la proliferación de células no hematopoyéticas (músculo liso vascular): actualmente también se utilizan en oncología.

Farmacocinética

Similar a tacrolimus.

Interacciones citP450.

Monitorizar niveles plasmáticos.

Efectos adversos más relevantes

• Hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia
• Mielosupresión (leucopenia, trombocitopenia, anemia)
• Diarrea
• Hepatotoxicidad
• Nefrotoxicidad
• Reacciones psicóticas

3. Anticuerpos monoclonales: MAB=monoclonal antibody

Trasplantes

Mecanismo de acción de los fármacos que interfieren la división celular

Azatioprina

Derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina. Análogo de las purinas.

Mecanismo de acción

Inhibe la síntesis celular y la proliferación de los linfocitos T y B una vez activados por la IL-2 porque inhibe el primer escalón de la síntesis de las purinas.

Reacciones adversas

• Mielotoxicidad sobre todo leucopenia
• Hepatitis

Ácido Micofenólico

Mecanismo de acción

Inhibición no competitiva y reversible de la IMP deshidrogenasa que provoca una disminución de GMP -> aumento AMP -> inhibición de la síntesis de ADN (sobre todo síntesis de purinas -> fundamental para la proliferación de linfocitos B y T).

Inhibición de la proliferación de los linfocitos T y B activados, sin alteración de IL-2, e inhibición de la proliferación del músculo liso, importante en el rechazo crónico de algunos órganos.

Se controla el rechazo mediado por células y la formación de anticuerpos => previene el rechazo agudo y crónico.

Farmacocinética

Para aumentar la biodisponibilidad, tiene 2 presentaciones diferentes:

• Éster: micofenolato de mofetilo (MMF)
• Sal sódica (MPS)

Ambos preparados son profármacos que liberan en el organismo ácido micofenólico.

1 gramo de micofenolato de mofetilo es equivalente en principio activo (ácido micofenólico) a 720 mg de micofenolato sódico.

Diferente biodisponibilidad: 94% MMF y 72% MPS. Las concentraciones máximas y el tiempo en el que estas se alcanzan son diferentes. Sufre un efecto de primer paso a nivel hepático (circulación enterohepática).

Eliminación fundamentalmente renal.

Es recomendable la monitorización de niveles plasmáticos.

Efectos adversos

En general es un fármaco bien tolerado.

Puede producir náuseas, vómitos, gastritis, meteorismo, anorexia y diarrea, en relación con la dosis administrada. Ocasionalmente se ha descrito leucopenia, anemia y pancitopenia.

La formulación sódica se realizó para retrasar la absorción de ácido micofenólico de forma que se produzca la liberación/absorción en el intestino y no en el estómago, y así reducir la incidencia de los efectos adversos gastrointestinales. Pero los resultados obtenidos indican que la tolerancia de ambas formulaciones es similar.

Leflunomida

Inhibición del enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH): punto clave en la síntesis "de novo" de bases pirimidínicas en linfocitos B y T.

Eficaz sobre todo en artritis reumatoide y psoriasis.

Otros inmunosupresores que interfieren con la división celular

Citostáticos, con una actividad inmunosupresora no selectiva: metotrexato, ciclofosfamida.

Su uso es muy limitado debido a la elevada toxicidad.

Se utilizan dosis menores que en el tratamiento neoplásico.

Están indicados sobre todo en la preparación del trasplante de médula ósea (ciclofosfamida) y en el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped (metotrexato), o cuando no se toleran otros inmunosupresores.

B. Fármacos inmunoestimulantes

1. Interferones
2. Interleucinas
3. Inmunoglobulinas y vacunas
4. Estimulantes de colonias

Estimulan o refuerzan el sistema inmune.

Aplicaciones: Enfermedades crónicas: cáncer, SIDA, enfermedad renal...

1. Interferones: α y β

Mecanismo de acción

Reaccionan con receptores en la membrana celular induciendo la expresión de genes y por tanto la síntesis de determinadas proteínas o inhibiéndola en otros casos. Relevada variedad de acciones farmacológicas y efectos.

Aplicaciones clínicas más relevantes

1. Antivirales: VHB, VHC
2. Anticancerosos: sarcoma Kaposi, tricoleucemia
3. Esclerosis múltiple
4. Infecciones por parásitos intracelulares

2. Interleucinas

Interleucina-2 = aldesleukina.

Obtenida por tecnología DNA-recombinante.

Propiedades inmunomoduladoras: estimula la proliferación, activación y diferenciación de células T, B, NK y timocitos.

Elevada toxicidad.

Solamente indicado en carcinoma de células renales metastásico que no responde a otros tratamientos.

3. Inmunización

Inmunización natural activa: La crea el organismo después de sufrir una enfermedad (varicela, sarampión...).

Inmunización natural pasiva: Por transferencia de la placenta o a través de la lactancia -> los anticuerpos pasan de la madre al niño.

Inmunización artificial activa: Mediante las vacunas, el individuo produce anticuerpos al ponerle en contacto con el germen.

Inmunización artificial pasiva: Se introducen anticuerpos en el paciente producidos por otra persona o animal que hayan padecido la enfermedad o que fueron vacunados. Son las gammaglobulinas y sueros.

4. Estimulantes de colonias

Los factores estimulantes de colonias (CSF) inducen la proliferación y diferenciación de las células progenitoras de granulocitos y macrófagos.

Se utilizan principalmente en neutropenia por quimioterapia (aunque también en otros casos de neutropenia).

G-CSF: Factor estimulante de granulocitos: Filgrastim, Lenograstim, Pegfilgastrim.

M-CSF: Factor estimulante de macrófagos.

GM-CSF: Factor estimulante de granulocitos-macrófagos. Molgramostrim.

Multi-CSF: Factor multifuncional (también llamado IL-3).