Trastornos del metabolismo lipídico: Hiperlipemias y Hipercolesterolemias

Hipertrigliceridemias

Hiperlipemia tipo I.

Las hiperlipoproteinemias tipo I o hiperquilomicronemia se caracterizan por una intensa elevación de los triacilglicéridos debido a la falta de actividad de la LPL (lipoprotein lipasa), lo que provoca que los quilomicrones permanezcan en el plasma sin metabolizarse. El mal funcionamiento de esta proteína puede deberse a:

• Una escasa síntesis de la enzima (deficiencia familiar de LPL).
• Ausencia de su cofactor específico: la apoproteína C-II (cofactor necesario para la unión a la LPL).

El resto de lipoproteínas tienen niveles normales.

Estas alteraciones son raras y suelen manifestarse en el período neonatal. La sintomatología incluye dolor abdominal (debido a la pancreatitis), hepatoesplenomegalia y xantomas (por los niveles altos de triacilglicéridos en sangre que se depositan en la piel y en el páncreas). Se especula que la causa de las diversas alteraciones se debe al hecho de la captación de quilomicrones por el sistema reticuloendotelial.

Hiperlipemia tipo IV

Es la más frecuente de las dislipemias. Se caracteriza por un aumento de las VLDL de composición normal (no hay niveles altos de LDL, a diferencia de la IIb). Se cree que la cantidad de Apo B-100 presente en el hígado excede a las demandas normales y que lo determinante en la síntesis de VLDL es la disponibilidad de triacilglicéridos.

La etiología es variada, aunque en la mayoría de los casos es secundaria al consumo elevado de alcohol, diabetes, obesidad o hipotiroidismo. En la diabetes, la hipertriacilgliceridemia es muy acentuada, ya que se produce una disminución del consumo de VLDL y un aumento de su síntesis. Esto se debe a la falta de insulina, que disminuye la actividad de la LPL, y a un mayor incremento de lípidos en el hígado, ya que aumenta la lipólisis.

Hiperlipemia tipo V

La escasa actividad de la LPL viene acompañada de una mayor producción de VLDL hepática y quilomicrones. Este tipo es frecuente en alcohólicos, ya que en el alcoholismo hay varios factores que contribuyen a la síntesis de triacilglicéridos en el hígado, como la acumulación de glicerol y ácidos grasos, lo que produce hipoglucemia.

Metabolismo del alcohol: El aumento de NADH desplaza la ecuación redox, aumentando la concentración de glicerol y lactato, lo que bloquea la gluconeogénesis. De esta manera, se movilizan los ácidos grasos del tejido adiposo y disminuyen los niveles de NAD+, bloqueando la ß-oxidación.

Hipercolesterolemias

Hipercolesterolemia familiar o hiperlipemia tipo IIa.

Se caracterizan por un aumento de la concentración de colesterol en sangre.

Perfil:

• Niveles aumentados de colesterol.
• Niveles normales de triacilglicéridos (TAG).
• LDL aumentadas.
• HDL normales o algo disminuidas.
• VLDL también normales.

Es una enfermedad genética autosómica dominante debido a:

• Alteración en los receptores celulares para LDL. Se pueden afectar: la síntesis del receptor; la disminución de la afinidad de dichos receptores por las LDL, es decir, que el receptor no reconozca la Apo B; y dificultades en los procesos de endocitosis de la LDL mediados por receptor, como el anclaje del receptor a la membrana.
• Que la Apo B esté mutada y no pueda ser reconocida por el receptor.

Los pacientes con esta enfermedad presentan un riesgo aterogénico muy elevado, son de difícil tratamiento y requieren exploraciones bioquímicas especializadas.

Al ser una enfermedad que se transmite de modo autosómico dominante, también se manifiesta en individuos heterocigotos. En estos casos, la hipercolesterolemia puede detectarse en la sangre del cordón umbilical. Estos afectados presentan arco corneal y xantoma (depósito de colesterol en los tejidos) y síntomas coronarios en la cuarta etapa de la vida. En los pacientes homocigóticos, las manifestaciones clínicas se adelantan y su mortalidad es más elevada en edades tempranas, en la primera etapa de la vida.

Colesterol normal → 200 mg/dL

Efecto aterogénico → 350-700 mg/dL

La formación de ateromas suele ser un proceso lento: Se inicia por una lesión en el endotelio vascular por factores diversos (hipoxia, hipertensión, virus, radicales libres, citosinas, lipoproteínas oxidadas), aumentándose la permeabilidad arterial a distintos componentes del plasma, incluidas las LDL.

Además, se atraen monocitos y plaquetas al sitio donde se ha producido la lesión y ambos atraviesan la capa de células endoteliales llegando a la capa íntima. Allí, los monocitos se transforman en macrófagos y captan por eliminación las lipoproteínas aterogénicas (principalmente LDL modificadas).

Por otro lado, las LDL que habían sido parcialmente oxidadas en el plasma completan su oxidación principalmente por peroxidación lipídica y por acción de NO (óxido nitroso) que se libera en grandes cantidades como respuesta a la lesión (es un radical libre, por lo que actúa como agente citotóxico).

Estas LDL oxidadas son captadas por los macrófagos a través de unos receptores de LDL oxidadas que existen en los macrófagos y que no están regulados (no se saturan). Como consecuencia, los macrófagos almacenan colesterol en su interior adquiriendo un aspecto característico de células espumosas (forman el núcleo lipídico del ateroma). Cuando el almacenamiento es excesivo, las células pueden llegar a necrosarse, depositándose el colesterol extracelularmente.

Fruto del daño endotelial y de la activación de los macrófagos, se produce la migración y proliferación de las células musculares desde la capa media hasta la capa íntima. Como consecuencia, producen colágeno y proteoglicanos que serán los responsables de que alrededor del núcleo lipídico se forme una capa fibrosa que contribuye a aumentar el tamaño del ateroma. Cuando esta capa fibrosa pierde elasticidad (y a veces se rompe), se formará un trombo que es el responsable de un conjunto de enfermedades cardiacas isquémicas (infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardiaca, angina de pecho, accidente cerebrovascular, etc.).

Se considera una enfermedad multifactorial y los factores de riesgo más importantes son: trastornos del metabolismo lipídico, hipertensión, antecedentes familiares, tabaquismo, edad, obesidad, genéticos, estrés, etc.

Hiperlipoproteinemia tipo IIb

Es un trastorno frecuente. Existen causas genéticas o adquiridas. Se observa una menor actividad de los receptores B-F, lo que impide la retirada de las LDL y un aumento en la síntesis de las VLDL.

Se manifiesta generalmente con el fenotipo IIb, aunque también puede manifestarse con los fenotipos IIa y IV. Es una enfermedad autosómica dominante (afecta tanto a homocigotos como heterocigotos).

Su prevalencia es del orden de 0.0015 en la población general y se le atribuye un riesgo aterogénico elevado. El plasma puede presentar un aspecto turbio, pero no contiene quilomicrones. Aparecen niveles altos de LDL y VLDL, e incremento de Apo B-100. Se producen depósitos de colesterol (menores que en IIa) en los ojos (xantelasma), piel (xantelasmas) y en las arterias (ateromas).

Hiperlipoproteinemia tipo III

Se producen como consecuencia de la alteración en la Apo E, que hace que no sea reconocida por su receptor hepático. Si las Apo E fallan, se acumulan los remanentes, tanto de quilomicrones como de VLDL con composición alterada (en su conjunto se denominan acúmulos de ß-VLDL) más ricas en colesterol que las VLDL normales y más pobres en triglicéridos, se llaman disßetalipoproteinemia. Las ß-VLDL son también captadas por los macrófagos y contribuyen a la formación de ateromas.

Las hiperlipidemias tipo III originan xantomas cutáneos (ateromas). Es una enfermedad de origen exclusivamente genético, muy aterogénica y de escasa frecuencia.

Hipolipoproteinemias

Se definen como una disminución de las lipoproteínas plasmáticas. Son enfermedades poco frecuentes.

Aßetalipoproteinemias

Es un trastorno raro que se debe a la falta de ensamblaje de la Apo B, proteína indispensable para la formación de los quilomicrones. La imposibilidad de fabricar quilomicrones conduce al acúmulo de grasa en los enterocitos, lo que lleva a un proceso de malabsorción y puede dar lugar a trastornos neurológicos.

En esta enfermedad es característica la presencia de acantocitos (eritrocitos deformados), que se producen como consecuencia de la acción sobre los eritrocitos de la enzima LCAT (lecitina colesterol acil transferasa), cuya función es originar la esterificación del colesterol.

Los pacientes con esta enfermedad suelen presentar además retinitis pigmentosa, lo que da lugar al síndrome de Bassen-Kornzweig (falta de tocoferol).

Anαlfalipoproteinemia o enfermedad de Tangier

Es una enfermedad producida por una carencia de las HDL, debida a una síntesis defectuosa de la Apo A-1, que es destruida rápidamente. Esta carencia de HDL o presencia de formas anómalas se traducen en trastornos del metabolismo del resto de lipoproteínas, fundamentalmente de los quilomicrones y de las VLDL, debido a la disponibilidad reducida de Apo como la C-II.

Su prevalencia es baja y hay dudas respecto a su potencialidad aterogénica. Hay un depósito de colesterol en órganos, lo que provoca hepatomegalia.