Sistema Inmune: Fundamentos, Componentes y Mecanismos de Defensa

Respuesta Inmune

Los **componentes** de la **respuesta inmune** son **células** y **moléculas** que interaccionan como una red. Se organizan en **órganos** y **tejidos** y están conectadas con todo el organismo a través del **sistema linfoide** (timo, ganglios linfáticos, médula ósea, bazo y sistema linfoide asociado a mucosas). Las **moléculas**, producidas por células, que transmiten **señales** a otras células son las **citocinas** o **citoquinas**. Todas las células derivan de la **médula ósea**, específicamente de la **célula madre hematopoyética pluripotente**. La **célula B** cuando se activa se convierte en **célula plasmática** (la célula que produce los **anticuerpos**). Las células que se quedan en la médula ósea a completar la maduración son las **células B**. Las **células T** pasan al **timo**. La **maduración** es aprender a reconocer los **antígenos (Ag)**, para lo cual necesitan desarrollar su **receptor** (**TCR** o **BCR**). A su vez, se les enseña a **respetar lo propio** para no autoatacarse. Las que no lo aprenden no pueden salir al **torrente circulatorio**, ya que provocarían **enfermedades autoinmunes**.

Funcionalidad

• Reconocimiento común (global): **Respuesta Inmune Innata**.
• Reconocimiento específico: **Respuesta Inmune Adaptativa**.

Respuesta Inmune Innata

Es la **primera línea de defensa**, se trata de la **respuesta primaria**. Se pone en marcha **inmediatamente**. Actúa siempre igual, como si fuese la primera vez que ve un antígeno, aun habiendo tenido contacto en ocasiones anteriores. **Carece de memoria**.

• Especificidad: Para estructuras compartidas de **microorganismos** relacionados.
• Diversidad: Limitada, codificada por la **línea germinal**.

Componentes

• Barreras físicas y químicas: Piel, epitelios, mucosas, productos químicos antimicrobianos.
• Proteínas sanguíneas: El **complemento** (son proteínas que se activan en cascada, un conjunto de unas 30 proteínas. Nos referimos a las 9 primeras, **C1-C9**, que forman el **complejo de ataque a la membrana**. Otras son reguladoras).
• Células:
  • Fagocitos: **Macrófagos**, **neutrófilos**.
  • Linfocitos citolíticos naturales (NK): Linfocitos grandes granulares. La clave de estas células es que son capaces de reconocer que una célula ya no tiene nada propio, por lo que la mata. Mientras que la célula siga expresando antígenos propios, la NK no mata. Tienen receptores activadores e inhibidores, inhibidores muy potentes que se unen a la molécula de **clase I** (MHC I).

Dentro de la respuesta inmune innata hay cierta **especialización**:

• **Macrófagos**, **neutrófilos** y el **complemento** matan bacterias a través de la **fagocitosis**.
• **NK** e **interferón alfa y beta** matan virus.
• **Eosinófilos**, **basófilos** y **mastocitos** matan parásitos.

La **célula dendrítica** presenta los antígenos al **linfocito T**. Desde la puerta de entrada hasta el ganglio linfático van procesando el antígeno. Dependiendo de cómo sea el antígeno, se decide qué tipo de respuesta inmune se va a poner en marcha. Las que se encargan de captar el antígeno son las **Células Presentadoras de Antígeno (CPA)**.

Interferón: Molécula Efectora

• Induce **resistencia a la replicación vírica** en todas las células.
• Aumenta la expresión de **MHC de clase I** y la presentación de antígenos en todas las células.
• Activa las **NK** para eliminar las células infectadas por virus.

Complemento: Molécula Efectora

Activación en cascada hasta la formación de un complejo final. **Complejo de ataque a la membrana:** Mecanismo de **citotoxicidad**. La activación se produce por la **rotura de esa proteína en dos fragmentos**. El fragmento pequeño sale libre a la circulación para ejercer sus funciones, y el grande se queda en la pared de esa bacteria para unirse a otros e ir formando poco a poco el complemento. El fragmento pequeño se llama "a" y el fragmento grande "b".

• C3a y C5a: Son sustancias **vasoactivas**, promueven todos los mecanismos de la **inflamación**. **C5a** además es una **quimiotaxina**, atrae leucocitos al foco inflamatorio.
• C3b: Es una importante **opsonina**.

Vías de Activación del Sistema del Complemento

Existen **tres vías de activación** (corresponden a ambas respuestas, innata y adaptativa):

• Vía Clásica: Desencadena la activación cuando se unen **antígenos (Ag)** y **anticuerpos (Ac)**, formando un **complejo Ag-Ac**.
• Vía Alternativa: Se activa una proteína del complemento, diferente a la de la vía clásica, solamente en la superficie de las bacterias.
• Vía de la MB-Lectina: Se pone en marcha cuando una bacteria tiene en su superficie residuos de **manosa**.

Funciones Mediadas por el Complemento

• Inflamación: (C3a, C5a)
• Opsonización: (C3b)
• Citotoxicidad: (C5-C9)
• Potenciación de la respuesta B: (C3bi y productos de degradación)

Fagocitosis

Otro **mecanismo innato** es la **fagocitosis**, que implica: **reconocimiento**, **unión**, **emisión de un pseudópodo**, **fagocitosis** y **muerte** del patógeno. Cuando una bacteria resiste a la fagocitosis, la **Respuesta Inmune Adaptativa (RIA)** ayuda con los **Linfocitos T Helper (TH)**. Otras células que pertenecen a la **Respuesta Inmune Innata (RII)** son los **eosinófilos**, los **basófilos** y los **mastocitos**. Son **granulocitos** y su mecanismo de acción es la **desgranulación** para matar, mediante la **exocitosis** del contenido de sus gránulos.

Inflamación

La **inflamación** es consecuencia de un fenómeno de **vasodilatación celular** cuando hay sustancias vasoactivas. Como consecuencia de la dilatación, se enlentece el flujo. Los **síntomas típicos** son: **dolor**, **rubor** (enrojecimiento), **tumor** (hinchazón) y **calor**.

Respuesta Inmune Adaptativa

Se caracteriza por su **especificidad extraordinaria** y es la **respuesta secundaria**. Tiene la **capacidad de memorizar**. Aunque su inicio es más lento, se "acuerda" de ese antígeno. Desarrolla **células de memoria** para que lo recuerden, de modo que la próxima vez actúen con mayor eficacia y rapidez.

• Especificidad: Para antígenos de **microorganismos** y **antígenos no microbianos**.
• Diversidad: Muy amplia, los receptores están producidos por la **recombinación de segmentos génicos**.

Componentes de la Respuesta Inmune Adaptativa (RIA)

• Linfocitos y sus receptores para el antígeno:
  • Linfocitos T (LT): **Linfocitos T cooperadores (CD4+)**, **Linfocitos T citotóxicos (CD8+)**.
  • Linfocitos B (LB).
• Células Presentadoras de Antígeno (CPA).
• Moléculas del Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC)**.
• Anticuerpos (Ac).

Célula Presentadora de Antígeno (CPA)

La **CPA** es la encargada de que el **péptido** esté unido a una **molécula de histocompatibilidad** en la superficie para que el **Linfocito T (LT)** lo reconozca. Si no está unido, el LT no lo ve; en ese caso, lo ve la **NK** a través de su receptor activador. Entre las distintas CPA destacamos: **Macrófagos**, **Células Dendríticas** y **Linfocitos B**. El **reconocimiento antigénico** está restringido por el **Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC)**. En la superficie expresan moléculas de **clase I**, aunque también son capaces de expresar de **clase II**.

Linfocitos

Parte de los linfocitos que han proliferado se van a diferenciar en **células efectoras**, y otra parte se convertirán en **células de memoria** para una segunda y tercera infección.

Inmunidad Humoral

Responde a **microorganismos extracelulares**, a los que responden los **Linfocitos B (LB)**. Detiene la infección y elimina los microorganismos extracelulares.

Inmunidad Celular

• Responde a **microorganismos fagocitados** por un macrófago, a los que responden los **Linfocitos T cooperadores**. Activa los macrófagos para destruir los microorganismos fagocitados.
• Responde a **microorganismos intracelulares**, a los que responden los **Linfocitos T citotóxicos**. Destruye las células infectadas y elimina los reservorios de la infección.

Antígeno

Cualquier sustancia capaz de ser reconocida por el **Sistema Inmune (SI) específico**. El SI puede reconocer casi cualquier tipo de **molécula biológica**: **antígenos microbianos**, **antígenos tumorales**, **autoantígenos** y **alérgenos**.

Células Efectoras

• Linfocitos CD8 (Linfocitos T Citotóxicos): Su función es **matar a otras células** (infectadas o tumorales).
• Linfocitos Helper (TH) / Linfocitos CD4: Son **colaboradores**. Ellos mismos no son capaces de matar, pero ayudan a otras células a hacerlo. Tenemos:
  • TH1: Implicados en la **respuesta inmune celular**; ayudan a que los macrófagos maduren lo que han fagocitado.
  • TH2: Implicados en la **respuesta inmune humoral**, protagonizada por moléculas (anticuerpos).
• Linfocitos T Reguladores: Tienden a poner el sistema inmune en reposo, tanto a los CD8 como a los CD4 que se hayan activado.

Anticuerpos

Son **inmunoglobulinas**, una familia de **glucoproteínas** estructuralmente relacionadas, producidas por los **Linfocitos B**.

Estructura

Los más sencillos son moléculas con forma de "Y". Contienen **dos cadenas ligeras idénticas (L)** y **dos cadenas pesadas (H)**. Cada cadena ligera está unida a una cadena pesada por **puentes disulfuro**. Las cadenas pesadas también están unidas entre sí por puentes disulfuro. Cada una de las cadenas consta de una **fracción variable (Fv)** en su extremo aminoterminal y de una **fracción constante (Fc)** en su extremo carboxilo terminal.

• Fracciones Variables (Fv): Forman los **sitios de unión al antígeno**. Son las responsables del **reconocimiento y unión** con los **determinantes antigénicos** (epítopos).
• Fracciones Constantes (Fc): Comprenden la mitad de la cadena ligera y las tres cuartas partes de las cadenas pesadas. Son responsables de la **actividad biológica de los anticuerpos**, como:
  • Retención en la membrana de los linfocitos B no estimulados como receptor para el antígeno.
  • Proporcionar **inmunidad pasiva neonatal**.
  • Capacidad de unirse a receptores de las células fagocíticas y activar el proceso de **fagocitosis** de los antígenos a los que se han unido.
  • **Activación del complemento**.

Clases de Anticuerpos (Isotipos)

• IgM: Presente en el suero, es el primer anticuerpo producido en la respuesta primaria.
• IgG: Principal anticuerpo en la **respuesta inmune secundaria**, el más abundante en suero.
• IgA: Más abundante en las **secreciones seromucosas** (saliva, lágrimas, leche materna, mucosas).
• IgE: Su unión al antígeno desencadena la secreción por parte de células (mastocitos y basófilos) de sustancias como la **histamina**, responsables de las **reacciones inflamatorias** y alérgicas.
• IgD: Presente en la membrana de los linfocitos B, actúan como **receptores antigénicos**.

Funciones de los Anticuerpos

1. Opsonización: Favorecer la **fagocitosis**. Las **opsoninas** pueden ser anticuerpos o fracciones del complemento.
2. Neutralización de microorganismos y toxinas bacterianas.
3. Activación de la cascada del complemento: Se activa de tres formas, una de ellas es cuando el antígeno se une al anticuerpo.
4. Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).

Hipersensibilidad

La **hipersensibilidad** es una **inmunorespuesta** que daña los **tejidos propios del cuerpo**. Está dividida en **cuatro clases (Tipos I-IV)** basándose en los mecanismos involucrados y el tiempo de desarrollo de la reacción hipersensible.

Hipersensibilidad Tipo I (Inmediata o Anafiláctica)

Es una **reacción inmediata o anafiláctica**, relacionada con **alergias**. Los síntomas van desde un malestar suave hasta la muerte. Está mediada por la **inmunoglobulina E (IgE)**, que es liberada por **mastocitos** y **basófilos**.

Hipersensibilidad Tipo II (Dependiente de Anticuerpos o Citotóxica)

Se produce cuando los **anticuerpos** se ligan a **antígenos** localizados sobre las **células propias del paciente**, marcándolas para su destrucción. También recibe el nombre de **hipersensibilidad dependiente de anticuerpos** o **citotóxica** y es mediada por anticuerpos de tipo **IgG** e **IgM**.

Hipersensibilidad Tipo III (por Inmunocomplejos)

Los **inmunocomplejos** (agregados de antígenos, proteínas del complemento y anticuerpos IgG e IgM) depositados en varios tejidos desencadenan la **hipersensibilidad de tipo III**.

Hipersensibilidad Tipo IV (Retardada)

También conocida como "**hipersensibilidad de tipo retardado**", generalmente tarda entre dos y tres días en desarrollarse. Las reacciones de tipo IV están implicadas en muchas **enfermedades autoinmunes** e **infecciosas**, pero también incluyen la **dermatitis de contacto**. Estas reacciones son mediadas por las **células T**, **monocitos** y **macrófagos**.