Rutas Metabólicas Esenciales: Ciclo de Krebs y Beta-Oxidación de Ácidos Grasos

Ciclo de Krebs: Producción de Energía Celular

El Ciclo de Krebs (también conocido como ciclo del ácido cítrico o ciclo de los ácidos tricarboxílicos) es una ruta metabólica central en la respiración celular, donde se oxidan los grupos acetilo derivados de carbohidratos, lípidos y proteínas para producir dióxido de carbono y energía en forma de ATP, NADH y FADH₂.

Balance Energético del Ciclo de Krebs

Por cada molécula de Acetil-CoA que ingresa al ciclo, se obtienen 12 ATP. Si consideramos la degradación completa de una molécula de glucosa (que produce dos moléculas de Acetil-CoA), el rendimiento es de 24 ATP.

• 1 GTP = 1 ATP
• 3 NADH+H⁺ = 9 ATP (cada NADH+H⁺ rinde aproximadamente 3 ATP en la cadena de transporte de electrones)
• 1 FADH₂ = 2 ATP (cada FADH₂ rinde aproximadamente 2 ATP en la cadena de transporte de electrones)

Balance Material del Ciclo de Krebs

Partiendo de una molécula de Acetil-CoA, se obtendrán dos moléculas de CO₂ y se regenera el oxalacetato, permitiendo que el ciclo continúe.

Beta-Oxidación de Ácidos Grasos

La beta-oxidación es la vía metabólica más importante para la obtención de Acetil-CoA a partir de ácidos grasos. Los ácidos grasos más abundantes en la naturaleza son los de número par de carbonos.

Localización y Activación

Aunque casi todos los tejidos pueden llevar a cabo la beta-oxidación, esta se produce predominantemente en el hígado y el músculo. Para que la beta-oxidación se inicie, los ácidos grasos deben ser activados en el citosol, formando Acil-CoA. Esta reacción es catalizada por la Acil-CoA sintetasa y es irreversible, ya que el ATP se hidroliza a AMP + PPi (pirofosfato inorgánico, que luego se hidroliza a 2 Pi, haciendo la reacción energéticamente favorable).

Transporte a la Matriz Mitocondrial: La Lanzadera de Carnitina

La beta-oxidación tiene lugar en el interior de las mitocondrias. Por lo tanto, el Acil-CoA debe ser transportado desde el citosol a la matriz mitocondrial. Este transporte se realiza gracias a la lanzadera de carnitina.

La carnitina, que se forma a partir de la lisina, es crucial en este proceso. El Acil-CoA se transfiere a la carnitina en la membrana externa mitocondrial, formando acilcarnitina, una reacción catalizada por la Carnitina Aciltransferasa I (CAT I). La acilcarnitina atraviesa la membrana interna mitocondrial. Una vez dentro de la matriz, la acilcarnitina se convierte nuevamente en Acil-CoA, gracias a la acción de la Carnitina Aciltransferasa II (CAT II). La carnitina libre vuelve a salir de la mitocondria para continuar el ciclo de transporte.

Las Cuatro Reacciones de la Beta-Oxidación

Cada ciclo de beta-oxidación consta de cuatro reacciones enzimáticas consecutivas que degradan el ácido graso, acortándolo en dos carbonos por ciclo, liberando una molécula de Acetil-CoA. Las enzimas clave son:

1. Acil-CoA deshidrogenasa: Oxida el Acil-CoA, generando poder reductor en forma de FADH₂. Se libera Enoil-CoA, que contiene un doble enlace en posición trans-Δ².
2. Enoil-CoA hidratasa (o Hidratasa): Introduce una molécula de agua en el Enoil-CoA, rompiendo el doble enlace. Se obtiene β-hidroxiacil-CoA.
3. β-Hidroxiacil-CoA deshidrogenasa: Oxida el carbono β (carbono 3), transformándolo en un grupo ceto. Se genera poder reductor en forma de NADH+H⁺. El producto es β-cetoacil-CoA.
4. β-Cetotiolasa (o Tiolasa): Produce una tiólisis (escisión por un grupo -SH de una CoA), liberando una molécula de Acetil-CoA y un ácido graso acortado en dos carbonos (que es un nuevo Acil-CoA listo para entrar en el siguiente ciclo de beta-oxidación).

Estas cuatro reacciones se repiten cíclicamente hasta que el ácido graso se degrada completamente en moléculas de Acetil-CoA.

Balance Energético de la Beta-Oxidación

Para ilustrar el rendimiento energético, tomemos como ejemplo la oxidación completa del palmitato (un ácido graso de 16 carbonos), que requiere 7 ciclos de beta-oxidación y produce 8 moléculas de Acetil-CoA.

• 7 FADH₂ = 14 ATP (7 ciclos x 1 FADH₂/ciclo x 2 ATP/FADH₂)
• 7 NADH+H⁺ = 21 ATP (7 ciclos x 1 NADH+H⁺/ciclo x 3 ATP/NADH+H⁺)
• 8 Acetil-CoA = 96 ATP (8 moléculas x 12 ATP/Acetil-CoA en el Ciclo de Krebs)
• Activación del palmitato a palmitoil-CoA: -2 ATP (equivalente a la hidrólisis de ATP a AMP + PPi, lo que consume el equivalente a dos enlaces de alta energía de ATP)

Total neto de ATP por oxidación de palmitato: 129 ATP (14 + 21 + 96 - 2 = 129 ATP).

Además de los 129 moles de ATP, la oxidación completa de un mol de palmitato produce también 145 moles de H₂O.

Beta-Oxidación en Peroxisomas

Además de la mitocondria, la beta-oxidación también puede ocurrir en los peroxisomas. Esta vía peroxisomal ofrece dos ventajas principales:

1. Reducir la dependencia de la mitocondria para la oxidación de ácidos grasos de cadena muy larga.
2. Disponer de Acetil-CoA en el citosol sin gasto energético adicional, ya que el Acetil-CoA producido en los peroxisomas puede ser utilizado para diversas biosíntesis en el citosol.