Respuestas Celulares ante Estímulos Anormales y Defectos Hereditarios

Introducción a la Patología

Patología General: Estudia las respuestas de las células y tejidos frente a estímulos anormales y defectos hereditarios, que son las causas fundamentales de la enfermedad.

Patología Sistemática: Analiza las alteraciones de órganos y tejidos especializados responsables de los trastornos que sufren estos órganos.

4 Aspectos de la Patología:

• Etiología (factores genéticos y adquiridos)
• Patogenia (secuencia de acontecimientos que constituyen la respuesta ante un agente etiológico)
• Cambios Moleculares y Morfológicos (alteraciones estructurales de tejidos o células que permiten el diagnóstico de un proceso etiológico)
• Alteraciones Funcionales y Manifestaciones Clínicas

Adaptaciones Celulares

Hipertrofia

Es el aumento del tamaño de las células que ocasiona el aumento del tamaño del órgano. El incremento del tamaño se debe a la síntesis de más componentes estructurales de las mismas. Las células que se dividen para responder al estrés lo hacen por hiperplasia e hipertrofia, y las que no pueden dividirse, por hipertrofia. Puede ser patológica o fisiológica. Se da por un aumento de las exigencias funcionales o la estimulación por hormonas o factores de crecimiento. Ejemplo: crecimiento del útero en el embarazo.

Mecanismo: Se induce por sensores mecánicos como factores de crecimiento y agentes vasoactivos. Estos estímulos actúan para aumentar la síntesis de las proteínas musculares responsables de la hipertrofia, a través de dos vías: fosfoinositol 3-cinasa/Akt y las señales distales de los receptores acoplados a la proteína G.

Hiperplasia

Es un aumento del número de células de un órgano o tejido que determina el aumento de la masa de los mismos.

Hiperplasia Fisiológica:

• Hiperplasia Hormonal: Aumenta la capacidad funcional de un tejido que lo necesita. Ejemplo: proliferación del epitelio glandular de la mama en pubertad y embarazo.
• Hiperplasia Compensadora: Aumenta la masa tisular tras una lesión o resección parcial.

Hiperplasia Patológica: Actividad de un exceso de hormonas o factores de crecimiento sobre la célula diana. Es una respuesta ante determinadas infecciones virales como el VPH. Ejemplo: hiperplasia endometrial (↑estrógeno y progesterona), hiperplasia prostática benigna (↑andrógenos).

Atrofia

Es una reducción del tamaño de un órgano o tejido secundario a una reducción del tamaño y el número de células. Se produce por una menor síntesis de proteínas con aumento de su degradación en las células, a través de la vía de la ubicuitina-proteosoma. La deficiencia de nutrientes y el desuso activan a las ubicuitina ligasas que se unen al péptido ubicuitina con las proteínas celulares, dando lugar a la degradación por proteosomas.

Atrofia Fisiológica: Durante el desarrollo normal (notocordio o conducto tirogloso en el desarrollo fetal, tamaño del útero en el parto).

Atrofia Patológica: Puede ser local o generalizada, ocasionada por la reducción de carga de trabajo, pérdida de la inervación, reducción de la irrigación, nutrición inadecuada, pérdida de la estimulación endocrina y presión.

Metaplasia

Es un cambio reversible en el que una célula diferenciada se sustituye por otro tipo celular. Es el resultado de una reprogramación de las células madre que existen en los tejidos normales o de células mesenquimales indiferenciadas. Ejemplo: cambio de células cilíndricas a escamosas en las vías respiratorias (esófago de Barrett).

Lesión y Muerte Celular

Lesión Celular Reversible: Reducción de fosforilación oxidativa, depleción de ATP, edema celular secundario.

Muerte Celular: Apoptosis, necrosis, autofagia.

Causas:

• Privación de Oxígeno: Hipoxia (deficiencia de oxígeno que ocasiona lesiones celulares al reducir la respiración oxidativa aeróbica).
• Agentes Físicos: Temperaturas extremas, radiación, choque eléctrico.
• Agentes Químicos y Fármacos: Glucosa, sal, veneno, contaminantes del aire, alcohol, drogas.
• Agentes Infecciosos: Bacterias, hongos.
• Reacciones Inmunes: Autoantígenos endógenos.
• Alteraciones Genéticas: Malformaciones congénitas.
• Desequilibrios Nutricionales: Deficiencias de proteínas y vitaminas.

Lesiones Reversibles

• Edema Celular: Las células no consiguen mantener su equilibrio iónico y de líquidos.
• Cambio Graso: Lesión hipóxica y diversas lesiones tóxicas y metabólicas, aparecen vacuolas de lípidos en el citoplasma.
• Degeneración Hidrópica: Acumulación de líquido en las mallas protoplasmáticas, que rechaza el núcleo y las granulaciones hacia la periferia de la célula.

Necrosis

Desnaturalización de las proteínas intracelulares y la digestión enzimática de la célula con daños mortales. Las células necróticas presentan un aumento de eosinofilia, aspecto más homogéneo y brillante, y cambios nucleares (cariolisis, picnosis, cariorrexis).

• Necrosis Coagulativa: Se conserva la arquitectura de los tejidos muertos durante unos días, desnaturaliza las proteínas estructurales, bloquea la proteolisis de las células muertas, y se eliminan por fagocitosis.
• Necrosis Licuefactiva: Digestión de las células muertas que condiciona que el tejido se transforme en una masa viscosa líquida, infecciones locales con pus.
• Necrosis Gangrenosa: Acción de las enzimas degradantes de las bacterias y leucocitos atraídos.

Depleción de ATP

Reducción de ATP, asociada con lesiones hipóxicas y químicas. Es causada por agotamiento de ATP, reducción de oxígeno, lesiones mitocondriales y toxinas.

Dos Vías:

• Principal: Fosforilación oxidativa de ATP que determina la reducción de oxígeno por el sistema de transmisión de electrones de las mitocondrias.
• Secundaria: Vía glucolítica que genera ATP en ausencia de oxígeno usando glucosa derivada de líquidos corporales.

Lesión Mitocondrial

1. Formación del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial → pérdida del potencial de membrana mitocondrial → fracaso de la fosforilación oxidativa con agotamiento de ATP.
2. Las mitocondrias activan vías de apoptosis al secuestrar proteínas (citocromo C).

Alteraciones del Calcio

El aumento de calcio condiciona:

1) la apertura del poro de transicion de la permeabilidad mitocondrial y un fallo en priduccion de ATP. 2) Ca citolitico activa enzimas que tiene efecto (-) a nivel celular (fosfolipasas, proteasas) 3) induce la apoptosis activando a las caspasas. RADICALES LIBRES: sustancias quimicas con un solo electron impar, la energia se libera mediante rx, inician rx autocataliticas en las moleculas con las que rx y propagan daño. EROS: radicales libres derivados del oxigeno, se produce durante la respiracion mitocondrial y produccion de energia, cuando aumenta se da el estres oxidativo. 1)generacion de radicales libres (rx de reduccion-oxidacion, absorcion de energia radiante, picos rapidos de EROS en la inflamacion, metales de transicion y oxido nitrico) 2) eliminacion de los radicales libres (antioxidantes vit A y E, hierro, cobre, catalasa, glutation) 3) Efecto pato (paeroxidacion lipidica en las membranas, modificacion oxidativa de las proteinas, lesiones en el ADN). LESION ISQUEMIA - HIPOXICA: Hipoxia (reduccion de disponibilidad de oxigeno por situaciones clincias), Isquemia (el aporte de oxigeno y nutrientes se reduce porque disminuye el flujo de la sangre por una obstruccion mecanica del sist. arterial). Importancia: en la hipoxia se puede mantener la

produccion de energia por glucolisis anaerobia, en la isquemia se afecta el aporte de sustratos para la glucolisis, por eso los tejidos quedan comprometidos con le metabolismoa aerobio y se interrumpe el anaerobio, la isquemia provoca lesiones celulares tisulares mas rapidas y graves q la hipoxia. LESION ISQUEMICA - PERFUSION: los tejidos reperfundidos pueden sufrir una perdida adicional de celulas ademas de las que sufrieron lesiones irreversibles al final de la isquemia, contribuye a las lesiones tisulares durante los infartos de miocardio y cerebrales. Se da en la reoxigenacion por el aumento de especies reactivas, se asocia a la inflamacion por las citocinas y activacion del sist. complemento. APOPTOSIS: via de muerte celular inducida por un programa de suicidio regulado de forma muy estrecha en el que las celulas destinadas a morir activan una serie de enzimas responsbales de degradas el ADN nuclear, las protrinas nucleares y citoplasmaticas. Causas: Fisio: fenomeno normal que elimina las celulas que ya no se necesitan (destruccion celular programada durante la embriogenia, involucion de tejidos dependientes de hormona cuando falla una de estas, perdida celular en poblaciones en proliferacion, eliminacion de linfocitos autorreactivos) Pato: elimina las celulas dañadas sin reparacion sin inducir la rx en el anfitrion (lesiones del ADN, acumulacion de proteinas mal plegadad, muerte celular, atrofia pato) Morfo: celula de tamaño menor con citoplasma denso, condensacion de cromatina, formacion de bullas citoplasmaticas y cuerpos apoptosicos). AUTOFAGIA: la celula se come su propio contenido, es un mecanismo de supervivencia por falta de nutrientes, cuando las celulas en ayuno sobreviven a traves del canibalismo de ellas mismas y el reciclado del contenido digerido. Se produce por un secuestro de los organulos intracelulares y partes del citosol en una vacuola autofagica que luego se fusiona con los lisosomas para generar un autofagolisosoma y los componenetes celulares se digieren por las enzimas lisosomicas y esta regulada por genes de la autofagia. ESTEATOSIS: acumulacion anormal de TGL, las causas son las toxinas, malnutricion, DM, obesidad y anorexia. Mecanismo: ac. grasos libres ingresan al hepatocito siendo acidos grasos y segun su catabolismo producen

fosfolipidos, oxidacion de cuerpos cetonicos y esteres de colesterol, luego los ac grasos se estratifican en TGL y se asocian a apoproteinas para sintetizar las lipoproteinas y ser liberadas del hepatocito. La acumulacion se da por un exceso de ingreso de grasa o una deficiencia en el metabolismo y exportacion de la grasa, tambien por el consumo de alcohol que altera la funcion mitocondrial y microsomal aumentanto la sintesis y reduciendo la degradacion de los lipidos. Morfo: aumento de tamaño del higado, color amarillento brilloso, suave, blando, vacuolas mas grandes por presencia de grasa y nucleos desplazados hacia la periferia. Xantomas: acumulacion de colesterol dentro de los macrofagos, son cumulos de celulas espumosas en el tejido conjuntivo subepitelial de la piel y tendones ocasionando masas tumotales. Colesterolosis: acumulacion focal de macrofagos cargados de colesteron en la lamina propia vesicular. Niemman-Pick, tipo C: mutaciones que afectan una enzima implicada en la circulacion de colesterol que determina la acumulacion de colesterol en varios organos. PROTEINAS: acumulacion ocasionadas por goticulas de reabsorcion en los tubulos renales proximales que se encuentran en nefropatias asociadas a la perdida de proteinas en la orina, transporte intracelular y secrecion de proteinas defectuosas, acumulacion de proteinas en citoesqueleto y agregacion de proteinas anormales. CAMBIO HIALINO: alteracion dentro de las celulas o en el espacio extracelular que les da un aspecto homogeneo rosado y vitreo en los cortes rutinarios de histologia teñidos con H -E. PIGMENTOS: sustancias coloreadas ,algunas son normales de las celulas y otras anormales que estan acumuladas en condiciones especiales. Exogenos (carbon) y Endogenos (lipofucsina, melanina y hemosiderina). CALCIFICACION PATO: deposito anormal en los tejidos de sales de calcio acompañada en pocas cantidades de hierro, magnesio y otras sales minerales. C.Distrofica: se encuentra en zonas de necrosis, se presenta en placas de ateroma de la aterosclerosis evolucionada, desarrolla valvulas cardiacas envejecidas o patologicas. C. Metatasica: afecta tejidos normales cuando existe hipercalcemia, causado por el aumento de la secrecion d ela hormona paratiroidea, destruccion del tejido oseo,

transtornos relacionados con la vitamina D y la insuficiencia renal. ENVEJECIMIENTO CELULAR: viene condicionado en gran parte por factores geneticos, la dieta, las condiciones sociales y la aparicion de enfermedades relacionadas con la edad como diabetes, aterosclerosis. Corresponde a una acumulacion progresiva con los años de lesiones subletales que podrian provocar la muerte celular o  reducir la capacidad de la celula de responder ante una agresion. Es consecuencia de un deterioro progresivo de la funcion y vitabilidad de las celulas, es causado por alteraciones geneticas y por la acumulacion de lesiones celulares y moleculares por los efectos de la exposicion a influencias exogenas. Es un proceso regulado en le que influyen una serie limitada de genes. Menor replicacion celular y acumulacion de lesiones metabolicas y geneticas.

EXTRA:

Activacion de receptores alfa adrenergicos  - Hipertrofia

Degradacion de proteinas nucleares y citosolicas - Atrofia

Incremento de factores de crecimiento - Hiperplasia

Deficiencia de Vitamina A - Metaplasia

Las fibras miocardicas pueden adaptarse por hiperplasia (F)

La Hipertrodia Muscular es limitada (F)

La atrofia puede producirse en la inmovilizacion (V)

Las glandulas se adaptan principalmente por Hipertrofia (F)

Isquemia - Necrosis

Citocromo C - Apoptosis

Peroxidacion lipidica - Radicales libres

Calcificacion metastasica - hiperparatiroidismo