Respuesta Humoral Secundaria, Regulación Inmunitaria y Sistema del Complemento

1. Respuesta Humoral Secundaria

La respuesta humoral secundaria se desencadena ante un segundo contacto con el antígeno a través del complejo linfocito B de memoria - Linfocito T helper (LBmemoria-LTh):

• Los linfocitos B proliferan transformándose en centroblastos y posteriormente en centrocitos, donde sufren el proceso de hipermutación somática.
• Diferenciación a células plasmáticas, que producen anticuerpos con alta afinidad por el antígeno.
• Se produce un ligero aumento inicial de IgM acompañado de un marcado seroincremento de IgG (transición de baja a alta concentración).

2. Control y Regulación de la Respuesta Inmune

2.1. Control Nervioso y Endocrino

Las citoquinas inflamatorias activan el eje Hipotálamo-Hipófisis-Adrenal (HHA): el hipotálamo libera CRF (factor liberador de corticotropina), lo que estimula la secreción de ACTH por la hipófisis; esta última actúa sobre la corteza suprarrenal induciendo la síntesis de glucocorticoides, los cuales ejercen una potente acción antiinflamatoria e inmunosupresora.

2.2. Retroalimentación (Feedback Negativo)

Una elevada concentración plasmática de anticuerpos libres ejerce una inhibición por retroalimentación sobre la propia respuesta inmune (RI).

2.3. Control Genético e Idiotípico

Regulación a través de la red idiotipo-antiidiotipo (red de anticuerpos de Jerne), donde los anticuerpos reconocen los determinantes variables de otros anticuerpos o receptores celulares.

2.4. Control Celular

Los linfocitos T helper (LTh) cooperan y potencian la actividad de los linfocitos T citotóxicos (LTc) y de los linfocitos B (LB). Su funcionalidad está condicionada por las citoquinas del microambiente, la vitamina D3 y los esteroides en el tejido linfoide.

• Regulación cruzada LTh1/LTh2:
  • LTh1: Sintetizan IL-2 e IFN-γ, promoviendo la inmunidad celular e inhibiendo la vía LTh2.
  • LTh2: Producen IL-4 e IL-10, favoreciendo la inmunidad humoral e inhibiendo la diferenciación y función de LTh1.
• Linfocitos T Supresores / Reguladores (LTS / Treg): Inhiben a los linfocitos T y B mediante contacto directo célula-célula o mediante la liberación de TGF-β (que inhibe tanto a células NK como a LT).

2.5. Control por Prostaglandinas

• PGE2: Sintetizada por macrófagos y fibroblastos. Inhibe a los LTh1 y LTc, al tiempo que promueve la proliferación de LB y el cambio de isotipo a IgG1 e IgE, en detrimento de la producción de IgG3 e IgM.
• 15d-PGJ2 (PG15-d): Producida por plaquetas, mastocitos y macrófagos alveolares. Inhibe la proliferación clonal de linfocitos T y B, y disminuye la capacidad funcional de los neutrófilos.

3. Sistema del Complemento

Conjunto de proteínas plasmáticas y de membrana encargadas de la defensa frente a infecciones y células tumorales. Potencian la inflamación, facilitan la fagocitosis y provocan la lisis celular (especialmente relevante contra bacterias Gram negativas). Muchos de sus componentes presentan polimorfismo genético.

• Lugar de síntesis: El hepatocito es el principal productor; el componente C1 se sintetiza principalmente en las células epiteliales intestinales, mientras que los adipocitos sintetizan el Factor D.

3.1. Vía Alternativa

Se activa directamente por productos y superficies bacterianas:

• C3 se escinde espontáneamente a bajo nivel; la fracción C3b expone un enlace tioéster altamente reactivo que se une a superficies biológicas o se hidroliza.
• El Factor B (homólogo funcional de C2) es hidrolizado por el Factor D (FD), el cual posee actividad serina-esterasa.
• La properdina (Factor P) consta de 4 subunidades y estabiliza la convertasa formada (C3bBbP).
• La C5 convertasa de esta vía corresponde al complejo trimolecular C3bBb3b.

3.2. Vía Clásica y de las Lectinas

Iniciada primariamente por la unión antígeno-anticuerpo (Ag-Ac):

• Inmunoglobulinas activadoras: IgM (su forma pentamérica requiere solo 1 complejo antígeno-anticuerpo interaccionando por sus dominios CH3-CH4) e IgG (su forma monomérica requiere un mínimo de 2 moléculas unidas por sus dominios CH2).
• El complejo C1qrs presenta actividad serina-esterasa dependiente de iones Ca²⁺.
• Vía de las Lectinas (VL): La MBP (proteína fijadora de manosa) sustituye funcionalmente a C1q, y las MASP sustituyen a C1r y C1s.
• C3 convertasa: Complejo C4b2a (con actividad esterásica).
• C5 convertasa: Complejo C4b2a3b.

3.3. Vía Lítica o Terminal (Complejo de Ataque a la Membrana - MAC)

• El fragmento C5b67 posee actividad quimiotáctica y se ancla a la bicapa lipídica.
• El ensamblaje de C5b-6-7-8-9 constituye el MAC (Complejo de Ataque a la Membrana).
• Polimeriza e induce la formación de canales hidrofílicos transmembrana, provocando un flujo masivo de sodio y agua hacia el interior celular que culmina en lisis osmótica.

4. Funciones Biológicas del Complemento

• Citolítica: Destrucción celular directa mediada por el MAC.
• Anafilatoxinas: Péptidos pequeños que promueven degranulación mastocitaria e incremento de permeabilidad vascular.
• Quimiotaxis: Reclutamiento activo de leucocitos (función destacada de C5a).
• Opsonización: Marcaje de patógenos por fragmentos como C3b para facilitar su reconocimiento por fagocitos.
• Aclaramiento de Inmunocomplejos: Los eritrocitos expresan el receptor CR1, que fija C3b unido a inmunocomplejos circulantes para transportarlos; a su paso por el hígado o el bazo, los macrófagos tisulares reconocen dichos complejos a través de sus receptores CR1, CR3 y CR4, fagocitándolos y retirándolos de la circulación mientras devuelven el eritrocito intacto al torrente sanguíneo.

5. Regulación e Inhibición sobre C3

Mecanismos homeostáticos para evitar el daño tisular autólogo mediado por la activación descontrolada de C3:

• Factor H (FH): Proteína plasmática soluble que se une a C3b en fase fluida, acelerando la disociación de la convertasa C3bBb.
• Factor I (FI): Endopeptidasa que escinde proteolíticamente a C3b, liberando el fragmento soluble C3f y generando iC3b (inactivo).
• Cofactores de Factor I: CR1 y MCP (CD46) asisten al Factor I en la catálisis.
• Posteriormente, iC3b puede degradarse en C3c y C3dg.
• Consecuencias de la regulación: Se bloquea la formación de la C5 convertasa y el anclaje inespecífico de C3b a las membranas del hospedador, mientras se conserva la capacidad de iC3b para interactuar con receptores de células fagocíticas.