Relaciones Estructura-Actividad de Fármacos Neurotransmisores Clave

Farmacología de Agentes Adrenérgicos

Agonistas Adrenérgicos de Acción Directa

Ejemplos: Isoprotenerol y Metaraminol. Estos compuestos poseen una estructura de feniletilamina. Los requisitos estructurales clave son:

• Es preferible un sistema 3,4 di-OH o al menos un 3-OH en el anillo aromático.
• Un OH en posición beta (β) respecto al Nitrógeno (N) con configuración absoluta R.
• Ramificación de la cadena etílica con sustituyentes pequeños (máximo etilo).
• Sustituyentes pequeños en el N, el cual debe tener al menos un H.

Agonistas Adrenérgicos de Acción Indirecta

Ejemplos: Metanfetamina y Ciclopentamina. Sus características estructurales incluyen:

• No contienen grupos hidroxilo aromáticos.
• El hidroxilo bencílico puede estar o no presente.
• Poseen un grupo metilo en posición alfa (α) respecto al N.
• El N puede ser primario (1º), secundario (2º) o estar incluido en un anillo.
• El anillo de benceno puede sustituirse por otro anillo aromático o cicloalquilos.

Antagonistas Adrenérgicos

Ejemplos: Propranolol, Alprenolol y Oxoprenalol. Estas sustancias se dividen en dos grandes grupos en función de sus estructuras principales: etanolaminas y ariloxipropanolaminas.

Derivados de Etanolaminas

Se obtienen por modificación de la estructura del isoprotenerol (agonista β):

• La sustitución de OH fenólicos por Cl o por un fenileno rico en electrones genera dicloroisoprotenerol y pronetalol, dos antagonistas clásicos.
• La N,N disustitución inactiva el compuesto.
• La elongación de la cadena disminuye la actividad.

Agentes Colinérgicos y Antiespasmódicos

Agonistas Colinérgicos

Ejemplo: 2-metil-4-trimetilamonio. Las modificaciones estructurales clave son:

Amonio Cuaternario

La sustitución bioisóstera del N o la sustitución de más de un grupo metilo (Me) por otro grupo alquilo conduce a compuestos menos activos y/o inactivos.

Modificaciones del Puente Etilénico

La actividad decrece rápidamente a medida que se homologa la cadena, lo que condujo a la Regla de los Cinco:

• Para la máxima potencia muscarínica, entre el N cuaternario y el C terminal no debe haber más de cuatro átomos.

Anticolinesterasas (Agonistas Indirectos)

Ejemplo: Neostigmina. Los productores más simples, como ésteres fosfóricos, pirofosfóricos y fosfonatos, inhiben irreversiblemente a la enzima por reacción con el grupo hidroxilo nucleofílico de las esterasas.

Antiespasmódicos (Bloqueadores Colinérgicos)

Ejemplos: Adifemina, Ciclopentolato, Pentienato, Piperidolato.

La estructura de estos compuestos se obtuvo a partir de alcaloides de origen natural que poseían actividad bloqueadora colinérgica. En la estructura de la Atropina se realzan los elementos estructurales comunes con la Acetilcolina (AcCh), observándose que la mayor diferencia radicaba en sustituir el metilo del acetato de la AcCh por un grupo fenilo. Se postuló entonces que el tamaño voluminoso de este radical podría estar relacionado con la acción bloqueante. Finalmente, se encontró que los ésteres de etanolamina N,N disustituidos del ácido difenilacético eran excelentes bloqueadores colinérgicos.

Esteroides y Antibióticos

19-Noresteroides

Son derivados en los que desaparece el grupo metilo (Me-19) pero se mantiene la actividad esteroidal. La ruta general de formación de estos compuestos parte de los derivados estrógenos, los cuales son reducidos con Litio (Li) en amoníaco líquido y en presencia de etanol para generar ciclohexadienos a partir de anillos bencénicos.

Síntesis de Penicilinas

Vía Biosintética

La cadena lateral proviene de un fragmento de ácido fenilacético presente en el medio de cultivo. Por ello, se intentó sustituir este resto por otros diferentes, pero el resultado fue que el hongo solo incorporaba restos muy parecidos al fenilacético. En consecuencia, las modificaciones resultan mínimas, siendo la más útil la Penicilina V, usando ácido fenoxiacético. Usando esta vía, se encontró que en ausencia de estos ácidos podía llegarse a la versión más simple de los ácidos β-lactámicos, el 6-APA (Ácido 6-Aminopenicilánico), aunque en muy pequeñas concentraciones.

Vía Semisintética

El aislamiento del 6-APA abrió una vía para obtener el sistema lactámico por vía biológica y tratar de unirle cadenas laterales por vía química. De esta manera, se aisló e identificó una enzima, la penicilamidasa, que cataliza la hidrólisis de la cadena lateral de la Penicilina G, generando ácido 6-aminopenicilánico (6-APA), a partir del cual se generan las penicilinas semisintéticas.

Principios de Interacción Fármaco-Receptor

Regla MORF

Según este modelo, la interacción del fármaco con el receptor se describe de la siguiente manera:

• El anillo aromático interactúa por enlaces de Van der Waals con el receptor.
• El hidroxilo fenólico lo hace a través de un enlace de hidrógeno (H).
• El N protonado a pH fisiológico se une a través de un enlace iónico a un centro aniónico.
• El sustituyente sobre el N interactúa con otro lugar lipófilo del receptor.