Regulación Celular: Ciclo, Proliferación y Apoptosis

Regulación del Ciclo Celular y Muerte Celular Programada

El ciclo celular es un proceso fundamental que asegura la replicación precisa y la división de las células. Su regulación es crucial para el desarrollo y mantenimiento de los organismos. A continuación, se detallan los principales componentes y mecanismos de control, así como las vías de proliferación y muerte celular.

Componentes Clave en la Regulación del Ciclo Celular

• CAK (Quinasa Activadora de CDK)
• Wee1 (Quinasa)
• Cdc25 (Fosfatasa)
• CKI p21 (Inhibidor de Quinasa Dependiente de Ciclina)
• APC/C (Complejo Promotor de Anafase/Ciclosoma)
• Segurina
• Cohesina

Funciones de las Quinasas Dependientes de Ciclina (CdK)

CdK-G1 (Fase G1)

• Activan los factores de transcripción de los genes que codifican enzimas requeridas para la replicación y síntesis de histonas.
• Preparación de la maquinaria ribosomal.
• Transcripción de genes que codifican a la ciclina S.
• Unión de inhibidores a la CdK-S para controlarla.
• Degradación de esos inhibidores en proteasomas.

CdK-S (Fase S)

• Fosforilación de las proteínas que se unen a los orígenes de replicación, formando los complejos de replicación e iniciando la replicación del ADN (helicasas y polimerasas).
• Mantenimiento cuantitativo y cualitativo del ADN.
• Síntesis de histonas y factores de ensamblaje de los nucleosomas.
• Los factores de ensamblaje distribuyen a los nucleosomas en ambas cadenas de ADN.
• Actuación de enzimas de reparación.

CdK-M (Fase M)

• Condensación y reorganización de las cromátidas hermanas en cromosomas metafásicos.
• Disgregación de la envoltura nuclear.
• Ensamblaje del huso mitótico y aseguramiento de que cada cromátida se una a los microtúbulos de cada polo.
• Alineación de cromosomas en la placa metafásica.
• Reorganización del citoesqueleto de actina (citocinesis) y del RE y Golgi.

Reguladores Clave en la Mitosis

• Mad2: Señal de espera al APC/C debido a un cromosoma mal alineado.
• APC/C (Complejo Promotor de Anafase/Ciclosoma): Inactiva las CdK y participa en:
  • Desensamblaje del núcleo.
  • Citocinesis.
  • Descondensación cromosómica.
  • Formación del nuevo núcleo.
  • Ensamblaje del RE y Golgi.

Puntos de Control del Ciclo Celular

El ciclo celular posee puntos de control (checkpoints) que aseguran la correcta progresión y la integridad genómica:

1. Control en el paso de G1-S: Verifica el daño en el ADN, la síntesis de la maquinaria de replicación y la disponibilidad de ciclina S.
2. Control en G2-M: Asegura que la replicación del ADN esté completa.
3. Control de Salida de la Mitosis: Verifica que los cromosomas estén correctamente unidos al huso (mediado por Mad2).
4. Control del Ensamblaje del Núcleo: Asegura que las cromátidas hermanas estén en el sitio adecuado.

Respuesta al Daño en el ADN

El daño en el ADN activa una cascada de señalización que detiene el ciclo celular para permitir la reparación:

Daño en ADN → ATM o ATR → Chk1 y Chk2 (inhiben Cdc25) → Fosforilan p53 (impidiendo la unión de Mdm2, que la inhibe) → Transcripción y síntesis de p21.

Ataxia Telangiectasia: Deficiencia de la proteína ATM, asociada con cáncer y neurodegeneración.

Regulación del Crecimiento y Proliferación Celular

Factores de Crecimiento

Estimulan el crecimiento celular mediante el aumento de la masa celular, induciendo el consumo de nutrientes y la producción de ATP necesario para la síntesis proteica.

Vía de Señalización:

Factor de Crecimiento → Receptor (Tirosina Quinasa) → Activación de PI3-quinasa → Producción de PIP3 → Activación de TOR.

Funciones de TOR (Target of Rapamycin)

• Activa factores reguladores de genes que codifican proteínas ribosomales (síntesis de ribosomas).
• S6K → S6: Aumentan la capacidad de los ribosomas para traducir ARNm de proteínas ribosomales.
• 4E-BP → eIF4E: Activa el factor de iniciación de la traducción.

Mitógenos

Estimulan la división celular activando las CdK-G1/S y bloqueando mecanismos internos que frenan la división.

Vía de Señalización (Vía RAS/MAPK):

Mitógeno → Receptor (Tirosina Quinasa) → Proteína Adaptadora → Proteína Activadora de RAS → RAS activa (unida a GTP) → MAP3K → MAP2K → MAPK → Cambios en la actividad de las proteínas y en la expresión génica: CdK-G1/S activa → Fosforilación de Rb (inactivación) → Proteínas reguladoras de genes libres → Proliferación.

Regulación de la Proliferación Excesiva

Síntesis excesiva de mitógeno → Exceso de Myc → Arf → Inactiva Mdm2 → p53 libre → Apoptosis o detención del ciclo.

Factor Interno: Akt

Akt es activado por el PIP3, que a su vez fue activado por un factor de crecimiento.

Akt → Activa TOR y ATP citrato liasa. → TOR → Aumenta el transporte de glucosa y otras funciones de TOR → Piruvato aumentado → Exceso de citrato → Acetil-CoA (por citrato liasa) → Síntesis de Ácidos Grasos.

Factor de Supervivencia

Factor de Supervivencia → Receptor → Proteína reguladora de genes activa → Transcripción de Bcl-2 → Proteína antiapoptótica Bcl-2 activa.

Mecanismos de Muerte Celular

Control Interno de la Muerte Celular

1. Senescencia Replicativa: Ocurre después de 25-50 divisiones celulares, debido a cambios en la estructura de los telómeros. Los radicales libres producidos en las mitocondrias contribuyen a este proceso (antioxidantes: Vitamina C y E).
2. Señales de Proliferación Anómalas: Provocadas por oncogenes, pueden inducir la formación de tumores.

Tipos de Muerte Celular

Necrosis

Es una muerte celular no programada, consecuencia de una lesión, agresión aguda o accidente. Las células se lisan y liberan su contenido al medio, provocando inflamación.

Apoptosis (Muerte Celular Programada)

Ocurre como consecuencia de daños genómicos irreparables (por ejemplo, por radicales libres) o cuando las células no pasan un punto de control. Las células se retraen y se condensan, el citoesqueleto se colapsa, la envoltura nuclear se fragmenta, pierden la adhesión intercelular, la cromatina se condensa y se rompe en trozos. Finalmente, se forman los cuerpos apoptóticos, que son fagocitados.

Marcadores de Apoptosis

• Fosfatidilserina (expuesta en la superficie externa de la membrana).
• Citocromo C (liberado al citosol).
• Anexina V (se une a la fosfatidilserina).

Tejidos con Alta Tasa de Apoptosis

Ojo, intestino, piel, timo, útero, entre otros.

Dianas de las Caspasas Ejecutoras

Las caspasas ejecutoras (como la caspasa 3) actúan sobre diversas proteínas celulares:

• Proteínas citosólicas.
• Proteínas de la lámina nuclear.
• Proteínas que mantienen inhibida a la endonucleasa que degrada el ADN (CAD/ICAD).
• Proteínas de adhesión célula-célula.

Vías de Activación de la Apoptosis

Vía Extrínseca de Apoptosis

Se inicia por la unión de ligandos de muerte a receptores de muerte en la superficie celular.

Linfocito → Ligando FAS → Receptor de muerte FAS (familia de los receptores TNF, Factor de Necrosis Tumoral) → Dominio intracelular de muerte → Dominio adaptador de muerte FADD → Se une a Procaspasa 8 o 10 por medio de CARD → Se forma DISC (Complejo de Señalización Inductor de Muerte) → Activación de Caspasa 8 o 10 (heterotetrámero) → Activación de Caspasa 3.

La Caspasa 3 puede producir dos efectos principales:

1. Inactivar la ICAD (Inhibidor de la ADNasa Activada por Caspasas), produciendo un aumento de la CAD (ADNasa Activada por Caspasas) que rompe el ADN.
2. Activar la proteína Bid, que hace que se libere el citocromo C.

Vía Intrínseca de Apoptosis (Vía Mitocondrial)

Se activa en respuesta a lesión, estrés, falta de oxígeno (O2), nutrientes o factores de supervivencia. Depende de la liberación del citocromo C y de Anexina V.

Citocromo C citosólico → Unión de Apaf1 con dominio CARD → Unión de 7 moléculas de Apaf1 por los dominios CARD, formando un Apoptosoma → Reclutamiento de Procaspasa 9 → Activación de Caspasas ejecutoras (ej. Caspasa 3).

Regulación por la Familia Bcl-2

La familia de proteínas Bcl-2 juega un papel crucial en la regulación de la vía intrínseca de apoptosis:

• Proteínas Proapoptóticas: Aumentan la liberación de citocromo C y calcio del retículo endoplasmático. Ejemplos: Bax y Bak. La Bax forma canales por los que sale el citocromo C de la mitocondria.
• Proteínas Antiapoptóticas: Impiden el efecto de las proteínas proapoptóticas como Bax y Bak. Ejemplos: Bcl-2, Bcl-XL.

El citocromo C, en presencia de ATP, promueve que las proteínas SIMPS (posiblemente un error tipográfico o acrónimo específico, mantenido como está) formen un apoptosoma.

Factor Inductor de Apoptosis (AIF)

El Factor AIF mitocondrial es una proteína del espacio intermembrana mitocondrial que puede pasar al citosol, enlazarse con el ADN y disparar la destrucción celular de forma independiente de caspasas.

Conceptos Genómicos Adicionales

• Valor C: Cantidad de ADN por célula haploide.
• Índice de Proporcionalidad de Brazos: Relación p/q (brazo corto/brazo largo del cromosoma).
• Índice de Proporcionalidad Centromérica: Relación p/(p+q).
• Andamiaje Proteico (Scaffold): Estructura proteica que organiza el ADN en el núcleo.