Radiofàrmacs: Tipus, Mecanismes i Control de Qualitat

Mecanismes de Biodistribució i Localització de Radiofàrmacs

Els radiofàrmacs es localitzen en un òrgan, teixit o espai on es fa una funció cel·lular o ocorre un procés determinat mitjançant algun d’aquests mecanismes:

Difusió Simple

És un procés mitjançant el qual es produeix un flux net de molècules a través d’una membrana permeable. Les molècules passen des d’un medi on es troben a una major concentració, a un altre amb menor concentració.

• A favor del gradient de concentració.
• És un procés passiu, per tant, no té cost energètic.

Difusió Facilitada

És un procés mitjançant el qual es produeix un flux net de molècules a través de proteïnes específiques (els canals transportadors) que es troben en la membrana cel·lular. Les molècules passen des d’un medi on es troben a una major concentració, a un altre amb menor concentració.

• A favor del gradient de concentració.
• És un procés passiu, per tant, no té cost energètic.

Aquests canals transportadors són específics per a certes molècules endògenes, per tant, només permeten el pas de radiofàrmacs amb estructures similars a aquestes molècules endògenes.

Transport Actiu

És un procés mitjançant el qual es produeix un flux net de molècules a través de proteïnes específiques (les bombes) que es troben en la membrana cel·lular. En aquest cas, les molècules passen des d’un medi on es troben a una menor concentració, a un altre amb major concentració.

• En contra del gradient de concentració.
• És un procés actiu, per tant, té cost energètic (ATP).

Aquestes bombes també són específiques, i només transporten radiofàrmacs amb estructures similars a molècules endògenes. Això dona informació funcional i morfològica de l’òrgan estudiat.

Bloqueig Capil·lar

Els radiofàrmacs grans (macroagregats i microesferes, 20-80 μm) queden atrapats en vasos capil·lars de diàmetre petit, produint una microembolització del vas.

No és un procés perillós perquè:

• Només 1 de cada 200-1000 capil·lars s’embolitza.
• A les 2-8 hores es desintegren i són fagocitats.

Segrest Cel·lular

Permet fer gammagrafies de la melsa. La melsa és l’òrgan encarregat d’eliminar els eritròcits (hematies) alterats, danyats o vells, de la circulació.

Per obtenir imatges de la melsa, s’utilitzen hematies del propi pacient desnaturalitzades amb calor (perden la seva estructura) i marcades amb tecneci-99m, així, són captats per la melsa per tal de ser eliminats.

Fagocitosi

Els radiofàrmacs en forma de suspensions col·loidals són captats per cèl·lules fagocítiques del sistema reticuloendotelial.

El sistema reticuloendotelial és un conjunt d’elements cel·lulars distribuïts per tot el cos, principalment al fetge, melsa, sistema limfàtic i medul·la òssia.

Localització Compartimental

Es basa en què alguns fàrmacs entren en un compartiment biològic estanc (tancat), localitzant-se específicament en ell de forma duradora, sense difusió exterior. Exemple: cisternografia.

Adsorció

És la retenció d’una substància en la superfície d’un material. Exemple: gammagrafies òssies que s’obtenen, principalment, per la retenció de radiofàrmacs difosfonats en la superfície dels ossos.

Marcatge de Kits Freds

Els kits freds o equips reactius són preparats, de fabricació industrial, que contenen tots els reactius necessaris per obtenir el radiofàrmac final, al combinar-los amb el radionúclid.

• La majoria estan dissenyats per a obtenir radiofàrmacs tecneciats.
• La preparació de radiofàrmacs a partir de processos reactius és un procés tancat.
• Els kits freds són considerats medicaments, són estèrils i estan exempts d'endotoxines bacterianes.

Els vials dels kits freds contenen:

• Substrat per a marcar: substància (liofilitzada) que conferirà les propietats farmacocinètiques al radiofàrmac per a què pugui dirigir-se al sistema, teixit o òrgan diana on actuarà o es fixarà.
• Agent reductor: el pertecnetat de sodi obtingut en els generadors és una forma física poc reactiva, i no marca els substrats per acció directa. Per això, cal un agent reductor (clorur estannós) que generi formes de tecneci més reactives i permeti el marcatge.
• Excipients i additius autoritzats.

Procés de preparació:

1. Injectar el radionúclid precursor en el vial del kit reactiu (que inclou el substrat i l’agent reductor).
2. Agitar suaument fins a la dissolució.
3. Incubar. Durant la incubació es produeix el marcatge pròpiament dit: hi ha una reacció química que uneix el radionúclid al substrat.

Cada kit necessita unes condicions específiques: temps i temperatura d’incubació específics, temps de repòs, tipus d’agitació... Si no es respecten aquestes condicions s’obtindrà un fàrmac defectuós.

Marcatge Cel·lular

L’ús de components sanguinis marcats aporta un mètode no invasiu que aprofita els patrons de biodistribució específics de cada població cel·lular per a dur a terme estudis cinètics o de diagnòstic per la imatge.

Requisits per al marcatge

• Les cèl·lules no s’han de manipular en excés durant el procés per evitar alteracions en la funcionalitat o viabilitat cel·lular.
• Ha d’haver-hi una alta especificitat per les cèl·lules d’interès.
• El marcatge ha de ser eficient i estable.
• Les condicions de treball han de ser asèptiques.

Es poden marcar els tipus de cèl·lules que es troben en el torrent sanguini:

• Hematies/eritròcits/glòbuls vermells.
• Leucòcits/glòbuls blancs.
• Plaquetes.

Hi ha dos tipus de marcatge cel·lular:

• Marcatge in vivo: no hi ha manipulació de la sang; molt poc freqüent.
• Marcatge in vitro: les cèl·lules s'obtenen a partir d’una mostra de sang del propi pacient (encara que en algun cop poden ser de donants), mitjançant centrifugació i sedimentació. És el més comú.

Marcatge d’Hematies/Eritròcits/Glòbuls Vermells

• Amb ⁵¹Cr: s’utilitza en estudis eritrocinètics, entre altres. El radionúclid es difon a través de la membrana eritrocitària i, a l’interior de la cèl·lula, és reduït i queda unit a la cadena beta de l’hemoglobina.
• Amb ^99mTc: s’utilitza en estudis repetits i/o gammagrafies. En aquest cas cal utilitzar estany com agent reductor per a millorar l’eficiència del marcatge.

Aplicacions

• Mesura del volum sanguini; ex. anèmia, policitèmia.
• Eritrocinètica o càlcul de la supervivència d’hematies i identificació de llocs de destrucció; ex. anèmia hemolítica, esplenectomia.
• Estudi de compatibilitat sanguínia de donants.
• Imatge del pool sanguini.
• Imatge esplènica amb eritròcits desnaturalitzats.
• Detecció de sagnat intestinal.
• Gammagrafia d'angioma hepàtic.

Marcatge de Plaquetes

Les plaquetes se separen mitjançant centrifugació i es marquen amb quelats de ¹¹¹In (¹¹¹In-oxina). Aquests són lipofílics, per tant, travessen la membrana de les plaquetes per difusió passiva. Un cop a l’interior, s’uneix a diferents components cel·lulars.

Aplicacions

• Detecció de zones de trombosi vascular.
• Lesions que presenten depòsits de plaquetes (endocarditis, pròtesis vasculars).
• Detecció de rebuig de transplantaments de ronyó o pàncrees.
• Cinètica plaquetària.

Marcatge de Leucòcits/Glòbuls Blancs

S’utilitza ^99mTc-HMPAO, que és un complex lipofílic que travessa la membrana dels leucòcits. Un cop a l’interior, es transforma en un compost secundari que no pot sortir de la cèl·lula.

Aplicacions

• Localització d’infeccions d’origen desconegut.
• Diagnòstic de malaltia inflamatòria intestinal.
• Abscessos intraabdominals.
• Infecció osteoarticular.
• Infecció d’empelts vasculars.
• Febre d’origen desconegut.

Control de Qualitat del Generador

Es realitza un control de l'eluït considerant:

Controls Fisicoquímics

• Aspecte: color, transparència, partícules en suspensió...
• pH: entre 4,5 i 7,5.
• Tonicitat/osmolaritat: isotònic.
• Puresa química: sense restes d’alumini, etc.

Controls Radioactius

• Puresa radionúclida: absència de ⁹⁹Mo principalment.
• Puresa radioquímica: absència de formes diferents al pertecnetat de sodi.
• Puresa radiofarmacèutica: esterilitat (absència de microorganismes) i apirogenicitat (absència de substàncies que puguin produir febre).

Control de Qualitat del Radiofàrmac

És molt important garantir la identitat, la puresa, la seguretat biològica i l’eficàcia dels radiofàrmacs, ja que com es preparen de manera extemporània, les característiques del producte final no estan cobertes per controls de qualitat de fabricants.

Controls Fisicoquímics

• Control organolèptic: absència de partícules estranyes.
• Control del número i mida de partícules.
• pH: entre 4,5 i 7,5.
• Tonicitat/osmolaritat: isotònic.

Controls Radioactius

• Concentració radioactiva: activitat de la preparació en un determinat volum; es determina amb l’activímetre.
• Puresa radionúclida: és la fracció de la radioactivitat total present en el radiofàrmac que es deu al radionúclid desitjat; es determina per cromatografia.
• Puresa radioquímica: és la proporció d’activitat total present en la forma química específica; es determina per cromatografia.

És el punt crític en la qualitat en la preparació de radiofàrmacs: les impureses radioquímiques poden provocar una baixa localització del radiofàrmac en l’òrgan diana i una alta activitat en els teixits circumdants, generant imatges de baixa qualitat.

Controls Biològics

Absència d’apirògens i esterilitat: la determinació d’aquests controls no sempre es pot realitzar abans d’administrar el radiofàrmac, pel curt període de validesa. Per això és imprescindible la prevenció: treballar en condicions higièniques, en cabines de seguretat biològica blindades, en asèpsia i esterilitat.

El procediment d’autorització, registre i condicions de dispensació dels medicaments (inclosos els radiofàrmacs) està establert al Reial Decret 1345/2007:

• Sota prescripció mèdica.
• Mitjançant un sistema eficaç i segur de subministrament i dispensació.
• Seguint unes normes de preparació extemporània de radiofàrmacs.
• Assegurant que el producte compleix les especificacions requerides.
• Emmagatzemar i transportar les dosis ben identificades, incloent la identificació del pacient, el radiofàrmac, la data, la dosi, el símbol de radioactivitat i el nom de la persona responsable de l’administració.