Psicofármacos: Clasificación, Mecanismos de Acción y Usos Terapéuticos del SNC

Psicofármacos: generalidades

Los psicofármacos afectan al sistema nervioso central (SNC) alterando las emociones, los sentidos y la conciencia. Su acción principal se ejerce sobre los procesos mentales y emocionales para restablecer la normalidad mediante estimulación o inhibición.

Clasificación

• Psicolépticos (depresores del SNC):
  • Hipnóticos e inductores del sueño.
  • Neurolépticos o tranquilizantes menores (antipsicóticos).
  • Ansiolíticos o tranquilizantes menores (benzodiacepinas, BZD).
• Psicoanalépticos (estimulantes):
  • Estimulantes psíquicos.
  • Antidepresivos.
• Psicodislépticos.
• Reguladores o normotímicos: por ejemplo, el litio.

Neurotransmisores implicados

• Dopamina: su exceso se relaciona con la esquizofrenia.
• Adrenalina y serotonina: su déficit se asocia con la depresión.
• GABA: ejerce efecto inhibidor sobre la ansiedad.
• Acetilcolina: su déficit se relaciona con el Alzheimer.
• Monoaminooxidasa (MAO): degrada las catecolaminas.

Barbitúricos y otros depresores

Los barbitúricos se usan en el tratamiento de la ansiedad y el insomnio, pero presentan potencial de adicción y margen terapéutico estrecho. La mefesesina produce efectos tranquilizantes y relajación muscular. El meprobamato tiene un efecto prolongado y un mayor margen de seguridad. El clordiazepóxido, primera BZD, presenta un efecto sedante más pronunciado que el meprobamato.

Fármacos hipnóticos y depresores del SNC

Los depresores del SNC producen:

1. Anestesia: pérdida de conciencia, sensibilidad y motilidad.
2. Hipnosis.
3. Sedación: disminución de la hiperexcitabilidad con somnolencia.
4. Acción tranquilizante: disminución de la hiperexcitabilidad, poca tendencia al sueño y sin alteración de la conciencia.
5. Acción anticonvulsivante.
6. Relajación muscular.

Se distinguen dos grupos:

• Depresores no selectivos: deprimen la función de todos los centros nerviosos según la ley de Jackson (p. ej., barbitúricos, anestésicos).
• Depresores selectivos: disminuyen la función de ciertos centros sin seguir la ley de Jackson (p. ej., antipsicóticos, anticonvulsivantes, BZD).

Agentes químicos y sueño

• Catecolaminas: implicadas en el sueño REM.
• Serotonina: los agonistas 5HT1, 5HT2 y 5HT3 inhiben el sueño; los antagonistas 5HT2 lo inducen.
• Histamina: los agonistas H1/H3 inhiben el sueño; los antagonistas H1/H3 lo inducen.
• Acetilcolina: los agonistas colinérgicos e indirectos favorecen el sueño REM.
• Adenosina: el agonista A1 tiene efecto hipnótico.
• GABA: el agonista GABA-A tiene efecto hipnótico.

Características del hipnótico ideal

1. Reducir el tiempo de latencia del sueño.
2. No alterar la arquitectura del sueño.
3. Prolongar la duración del sueño.
4. Disminuir los episodios de vigilia durante el sueño.
5. No producir efecto resaca.
6. No desarrollar tolerancia ni farmacodependencia.

Clasificación de hipnóticos

• a) Barbitúricos.
• b) No barbitúricos: benzodiacepinas hipnóticas; zolpidem, zopiclona, zaleplon (agonistas de receptores de melatonina, antihistamínicos y anticolinérgicos).

Barbitúricos

Según su duración de acción se clasifican en:

• Acción prolongada (más de 6 horas): fenobarbital.
• Acción intermedia (3-6 horas): amobarbital.
• Acción corta (menos de 3 horas): pentobarbital, secobarbital.
• Acción ultracorta: tiopental.

Relaciones estructura-actividad (REA) de los barbitúricos

1. El ácido barbitúrico es inactivo; la sustitución en el carbono 5 le confiere propiedades sedantes e hipnóticas.
2. La cadena alifática en la posición 5 confiere efecto corto, con hasta 6 átomos de carbono.
3. Los grupos polares en la cadena lateral disminuyen la liposolubilidad y la actividad farmacológica.
4. El grupo fenilo confiere propiedades anticonvulsivantes.
5. Tiobarbitúricos: aumentan la liposolubilidad, atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE), tienen comienzo rápido de acción, aumentan el metabolismo y disminuyen la duración del efecto.
6. El aumento de ramificaciones aumenta la metabolización y disminuye la duración del efecto.

Mecanismo de acción

Los barbitúricos son depresores no selectivos; activan los receptores GABA-A e inhiben los receptores AMPA (de glutamato).

Desuso

1. Índice terapéutico estrecho.
2. Tolerancia y dependencia.
3. Inductores metabólicos.
4. Alteración del sueño.
5. Efecto sedante diurno.

Las BZD tienen mayor eficacia terapéutica, menos reacciones adversas (RAM) y mayor seguridad en sobredosis que los barbitúricos.

Ansiedad

La ansiedad es un estado de inquietud, preocupación, angustia, insomnio, tensión e hiperactividad motora. Sus síntomas incluyen taquicardia, sudoración, temblor, palpitaciones y sequedad de boca.

Benzodiacepinas (BZD)

Las BZD actúan como ansiolíticos, anticonvulsivantes, relajantes musculares e hipnótico-sedantes.

Relaciones estructura-actividad (REA)

• Anillo A: unión aromática; el grupo en posición 7 atractor confiere acción ansiolítica. La sustitución en 6, 8 y 9 es ansiolítica. El anillo heterocíclico también es ansiolítico.
• Anillo B: el carbonilo es necesario para interactuar con el receptor; el grupo aceptor debe estar en el mismo plano que el anillo A. El O o S mantiene la actividad. La sustitución en 3 con OH determina la vida media; la esterificación no afecta la actividad. Ni N1 ni su sustitución son requeridos para la unión con el receptor.
• Anillo C: no contribuye a la unión con el receptor; la sustitución permite el agonismo.

El sistema heterocíclico está formado por la fusión de un benceno con un anillo heptagonal que contiene 2 átomos de nitrógeno.

• R7: grupo atractor.
• R1: activa la lipofilia.
• R2: imprescindible para la actividad.
• 3-OH: metabolismo profármaco; el COOH permite la formación de sal; R2 puede sustituirse por ciclos o halogenarse.

Clasificación según duración de acción

• Acción corta: bentazepam, brotizolam, midazolam, triazolam.
• Acción intermedia: alprazolam, lorazepam, flunitrazepam, loprazolam, lormetazepam, oxazepam.
• Acción prolongada: clobazam, clorazepato, diazepam, flurazepam, halazepam.

Usos según indicación

• Ansiolíticos: alprazolam, bentazepam, bromazepam, camazepam, clobazam, clorazepato, clordiazepóxido, clotiazepam, halazepam, ketazolam, lorazepam, medazepam, oxazepam, temazepam.
• Anticonvulsivantes: clobazam, clonazepam, diazepam.
• Hipnóticos: flunitrazepam, flurazepam, lormetazepam, loprazolam, midazolam, nitrazepam, oxazolam, quazepam, triazolam.

Mecanismo de acción molecular

El receptor GABA-A es un pentámero formado por subunidades alfa, beta y gamma con secuencias de aminoácidos diferentes. El requisito mínimo para la fijación de BZD es que el receptor GABA-A posea la subunidad gamma. Existe un sitio de acción para barbitúricos, BZD y esteroides.

La fijación de dos moléculas de GABA permite la apertura del canal, la penetración de iones Cl⁻ y la hiperpolarización celular, con el consiguiente efecto inhibitorio.

Otros compuestos actúan como antagonistas competitivos sin acción intrínseca (flumazenil), o como antagonistas inversos, que producen efectos opuestos a las BZD.

Farmacodinamia

Las BZD son los fármacos más eficaces y de acción más rápida como ansiolíticos. Son agonistas puros del receptor BZD, que forma parte del receptor GABA-A.

Se han identificado dos subtipos de receptores centrales ubicados en el receptor GABA-A:

• BZD1: produce efecto hipnótico y miorrelajante. Se ubica en el sistema reticular, la corteza y el hipocampo, y es responsable del efecto amnésico.
• BZD2: produce efecto ansiolítico y tiene amplia distribución, con mayor porcentaje en el sistema límbico. No existen agonistas selectivos de BZD2.

El receptor BZD3 se encuentra en células no neuronales y no está asociado al GABA-A; no parece mediar la acción psicofarmacológica.

Acciones fisiológicas

• Aumentan la duración del sueño.
• Disminuyen el número de despertares, movimientos corporales y el período de latencia.
• Reducen el sueño REM y no REM.
• Presentan efecto rebote y tolerancia.
• Producen efecto resaca (hangover).
• Presentan pocas RAM, pero pueden producir dependencia y abstinencia.

Acciones farmacológicas

• Ansiolítica: selectiva; disminuye la sintomatología y conserva las funciones de alerta, cognitivas y motoras. Permite separar las acciones ansiolíticas, sedantes e hipnóticas.
• Hipnótica: acortan la latencia y prolongan el sueño, disminuyendo los despertares nocturnos. No producen sueño fisiológico: alteran el sueño lento, alargan la etapa 2 y reducen las etapas 3 y 4. Disminuyen moderadamente el sueño activo o REM.
• Anticonvulsivante: previenen y suprimen las convulsiones. Clonazepam y nitrazepam tienen acción anticonvulsiva selectiva; diazepam y lorazepam son más usados en estos casos.
• Relajante muscular: evidente a dosis mayores; útil en lesiones de la médula, la formación reticular del tronco encefálico y la médula espinal.
• Amnésica: afecta la memoria reciente; útil en intervenciones quirúrgicas. Se prefieren BZD hipnóticas (midazolam como inductor de anestesia).

No benzodiacepinas agonistas del receptor GABA-A

• Zolpidem: agonista selectivo de la subunidad alfa.
• Zopiclona: no selectiva para alfa1; metabolito activo.
• Zaleplón.

Características: altamente liposolubles, bien absorbidos por vía oral y agonistas selectivos del receptor GABA-A. Tienen propiedades hipnóticas, pero no ansiolíticas, relajantes musculares ni anticonvulsivantes. Producen sueño fisiológico. Zaleplón y zolpidem no presentan efecto rebote. La zopiclona se usa en el tratamiento del insomnio crónico. Su mecanismo de acción es similar al de las BZD, potenciando el GABA en el SNC.