Proteínas G y Receptores 7TM: Mecanismos de Señalización Celular y Relevancia Biomédica
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Proteínas G y Receptores 7TM: Mecanismos y Relevancia
Estructura de los Receptores Acoplados a Proteínas G (GPCR)
Los receptores unidos a proteínas G (GPCR) constan de una cadena polipeptídica que exhibe una estructura común con siete dominios transmembrana (7TM). Estos dominios están formados por α-hélices conectadas por asas intracelulares y extracelulares alternantes. En la superficie extracelular del receptor, el extremo amino terminal (N-terminal) se localiza en el exterior, mientras que el carboxilo terminal (C-terminal) se encuentra en el interior de la célula. Las zonas variables específicas de los distintos receptores suelen localizarse en el extremo amino terminal, el cual es responsable del reconocimiento del ligando.
Clasificación de los Receptores Acoplados a Proteínas G (GPCR)
Los GPCR se clasifican en cinco familias principales según la semejanza en su secuencia:
Clase | Características y Ejemplos |
Clase I (o A) | Familia de receptores semejantes a la rodopsina. Poseen aproximadamente 20 aminoácidos en el citoplasma, reguladores de los cambios en la activación del receptor. Incluye varios subgrupos como los receptores sensitivos (rodopsina, opsinas), hormonas glucoproteicas, péptidos y aminas biógenas. |
Clase II (o B) | Familia de receptores de secretina/glucagón. Incluye receptores para calcitonina, glucagón y secretina. |
Clase III (o C) | Familia de receptores metabotrópicos de glutamato/sensores de calcio. Formada por ocho subtipos de mGluRs, el receptor sensor para calcio de la glándula paratiroides y receptores putativos de feromonas en neuronas vomerianas basales. |
Clase IV (o D) | Familia de receptores putativos para feromonas, que se expresa selectivamente en neuronas apicales vomerianas. |
Clase V (o E) | Familia de receptores para AMPc. |
Transducción de Señales: Receptores 7TM y Proteínas G
La transducción de la señal a través de la membrana por el receptor no se comprende completamente. Se sabe que la proteína G inactiva está enlazada al receptor en su estado inactivo. Una vez que el ligando es reconocido, el receptor cambia de conformación y, de este modo, activa mecánicamente la proteína G, la cual se disocia del receptor. El receptor puede entonces activar otra proteína G o regresar a su estado inactivo.
Mecanismo de Activación de las Proteínas G
Las proteínas G son mediadores que reciben su nombre por la interacción con nucleótidos de guanina (guanosín difosfato, GDP y guanosín trifosfato, GTP). Son proteínas heterotriméricas, lo que significa que se componen de tres subunidades distintas: alfa (α), beta (β) y gamma (γ). En su estado inactivo, la subunidad alfa (α) contiene una molécula de GDP, y en su estado activo, posee actividad GTPasa. Las subunidades β y γ se asocian formando un complejo βγ. Las tres subunidades están ancladas a la membrana mediante cadenas de ácidos grasos y pueden difundirse libremente por ella.
Cuando un ligando se une al receptor, su proteína G asociada se activa. Esto implica que la molécula de GDP unida a la subunidad alfa se intercambia por una molécula de GTP. Como consecuencia, esta subunidad se disocia de las otras dos (beta y gamma) e interactúa con otras proteínas efectoras, regulando su actividad.
Ciclo de Inactivación y Reutilización
La subunidad alfa (α) es capaz de actuar como GTPasa. Después de que la proteína G haya cumplido su función, el GTP se hidroliza a GDP y Pi (fosfato inorgánico), lo que la inactiva y permite que se una de nuevo a las otras dos subunidades. De esta manera, la proteína G está nuevamente disponible para un nuevo ciclo de activación.
En ciertos casos, las subunidades beta-gamma (βγ) también ejercen una función en la transmisión de la señal.
Relevancia Clínica y Patologías Asociadas
Más del 50% de los fármacos actuales tienen como diana los receptores unidos a proteínas G (GPCR), y casi el 25% de los 200 fármacos más utilizados actúan sobre ellos.
Existen defectos en el sistema de señalización que pueden producir enfermedades, como algunos procesos cancerosos. Estos pueden deberse a mutaciones puntuales, somáticas o germinales, en posiciones críticas de algún componente del receptor o de la proteína G. Por ejemplo, la inhibición de la hidrólisis del GTP por la Gα en células del epitelio intestinal, o la modificación por agentes externos que puede provocar el bloqueo del receptor Gα en células del epitelio bronquial.