Principios de la Quimioterapia del cáncer: Agentes Alquilantes y Antimetabolitos

Tema de exposición: Principios de la Quimioterapia del cáncer: Agentes Alquilantes y Antimetabolitos.

AGENTES ALQUILANTES

Los agentes alquilantes alcanzan su mayor nivel de actividad durante la fase de reposo celular. Estos tipos de fármacos no son específicos al ciclo celular. Existen varios tipos de agentes alquilantes que se utilizan en los tratamientos de quimioterapia:

• Derivados del gas mostaza: mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalán e ifosfamida.
• Etileniminas: tiotepa y hexametilmelamina.
• Alquilsulfonatos: busulfán.
• Hidrazinas y triazinas: altretamina, procarbazina, dacarbazina y temozolomida.
• Nitrosureas: carmustina, lomustina y estreptozocina. Las nitrosureas son únicas debido a que, a diferencia de la mayoría de los tipos de tratamiento de quimioterapia, éstas pueden atravesar la barrera hematoencefálica (sangre-cerebro). Pueden ser útiles para el tratamiento de tumores cerebrales.
• Sales de metal: carboplatina, cisplatina y oxaliplatina.

La mecloretamina (también conocida como mostaza nitrogenada o Mustargen) es un medicamento contra el cáncer. La mecloretamina es un líquido amarillo de administración intravenosa (IV).

Mecanismo de acción: La mostaza nitrogenada, clormetina o mecloretamina es un alquilante bifuncional, y no es específico de ninguna fase del ciclo de división celular. Su actividad se produce como resultado de la formación de un ión etilenimonio inestable, que alquila o se une a muchas estructuras moleculares intracelulares, incluyendo los ácidos nucleicos. Su acción citotóxica se debe principalmente al entrecruzamiento de las cadenas de ADN y ARN, así como a la inhibición de la síntesis de proteínas. Con el uso intracavitario, produce esclerosis y una reacción inflamatoria en las membranas serosas dando lugar a adherencia de las superficies serosas. Otras acciones: Tiene débil acción inmunosupresora.

Tiotepa

Tiotepa es un fármaco de quimioterapia que se administra antes de un trasplante de células madre o de médula ósea. Tiotepa se utiliza para tratar la leucemia, linfoma y mieloma.

Mecanismo de acción

Actúa sobre los puentes del ADN, mediante alquilación de la guanina en N-7, rompiendo el enlace entre la base de purina y el azúcar y liberando guanina alquilada.

Busulfán

El busulfán o busulfano es un medicamento que se emplea para el tratamiento de algunos tipos de cáncer, pertenece al grupo farmacológico de agentes antineoplásicos alquilantes. Su principal indicación es el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, también se utiliza para tratar la policitemia vera y asociado a otros medicamentos en la preparación del paciente para un trasplante de médula ósea.

Mecanismo de acción

El busulfán es un miembro de los agentes alquilantes con grupos sulfonato. En soluciones acuosas, busulfán se hidroliza para liberar los grupos metanosulfate, produciendo iones carbonio reactivos que pueden alquilar el ADN y otras proteínas ocasionando citotoxicidad. El busulfán reacciona más fácilmente con los grupos tiol de aminoácidos y proteínas que las mostazas nitrogenadas. La reacción de alquilación depende de las concentraciones tanto de busulfán como del compuesto diana. El busulfán se une al ADN en la posición N-7 de la guanina.

Altretamina

La altretamina es un agente quimioterapéutico. Este medicamento se utiliza en el tratamiento del cáncer de ovario. Fue aprobado por la FDA en 1990. Es un medicamento que se encuentra en una clase de medicamentos conocidos como agentes antineoplásticos. Funciona al desacelerar o detener el crecimiento de las células cancerosas en su cuerpo.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción exacto de la altretamina es desconocido. Aunque algunos estudios revelan que para hacer su efecto (inhibir la síntesis del DNA y RNA) requiere una previa activación que se da a nivel hepático.

Carmustina

La carmustina es un antineoplásico de la familia de las nitrosoureas como la lomustina. Ambos son agentes alquilantes, pero mientras que la carmustina se administra por vía IV, la lomustina se administra por vía oral. La carmustina es el único de los antineoplásicos con un coeficiente de partición aceite-agua extremadamente elevado por lo que es uno de los pocos medicamentos capaces de ingresar en el SNC en concentraciones medibles.

Mecanismo de acción

Los agentes antineoplásicos de la clase da las nitrosoureas son agentes alquilantes. Esta clase de medicamentos actúan al inhibir la replicación del ADN, la transcripción del ARN, y la función del ácido nucleico. Específicamente, carmustina posee dos grupos cloroetilo que alquilan los ácidos nucleicos y las proteínas celulares formando entrecruzamientos de ADN-ADN o de ADN-proteína. Durante la carmustina descomposición, también se forman isocianatos y pueden reaccionar con residuos de lisina de proteínas. El isocianato de 2-cloroetilo de carmustina se ha demostrado que inhibe la reparación de roturas de la cadena de ADN, por lo tanto, tanto la alquilación y carbamoilación contribuyen al mecanismo de acción de nitrosoureas. Las nitrosoureas pueden matar a las células en cualquier fase del ciclo celular. La resistencia cruzada con otros agentes alquilantes, tales como la ciclofosfamida, es común.

Carboplatina

El carboplatino es un fármaco de quimioterapia usado para tratar el cáncer de pulmón de células pequeñas y de ovario. También se puede utilizar para tratar otros tipos de cáncer.

Mecanismo de acción

Produce enlaces cruzados en las cadenas de ADN.

ANTIMETABOLITOS

Los antimetabolitos son tipos de tratamientos de quimioterapia muy similares a las sustancias normales que se encuentran dentro de la célula. Cuando las células incorporan estas sustancias a su metabolismo celular, pierden la capacidad de dividirse. Los antimetabolitos son específicos al ciclo celular. Atacan las células en fases muy específicas del ciclo. Los antimetabolitos se clasifican de acuerdo con las sustancias con que interfieren.

• Antagonista del ácido fólico: metotrexato.
• Antagonistas de la pirimidina: 5-fluoruracilo, floxuridina, citarabina, capecitabina y gemcitabina.
• Antagonistas de las purinas: 6-mercaptopurina y 6-tioguanina.
• Inhibidores de la adenosina deaminasa: cladribina, fludarabina, nelarabina y pentostatina.

Metotrexato

El metotrexato (también llamado ametopterina) es un antimetabolito de la familia de los folatos. Es un análogo de la aminopterina, producto que también deriva del ácido fólico.

Mecanismo de acción

El metotrexato inhibe competitivamente la dihidrofolato-reductasa, enzima responsable de convertir el ácido fólico a tetrahidrofolato, el cofactor necesario para la transferencia de un carbono en muchas reacciones metabólicas. Algunas de estas reacciones afectan la proliferación celular, incluyendo la síntesis de ácido timidílico y de los precursores nucleótidos del DNA y RNA. La inhibición de la timidilato-sintasa es, quizás, el efecto más importante del metotrexato resultando en una inhibición de la síntesis del DNA. Los efectos inhibidores del metotrexato dependen de sus concentraciones intracelulares, y los tejidos con mayor metabolismo celular y crecimiento más rápido son los más afectados. Entre estos, se encuentran los tejidos neoplásicos, los folículos capilares, las células epiteliales del tracto digestivo y las células de la médula ósea. El metotrexato inhibe la proliferación celular en las fase S del ciclo celular. En dosis altas (> 30 mg/m2) el metotrexato inhibe las células en la fase S y ralentiza la entrada desde G1 a S.

Fluorouracilo

El 5-fluorouracilo es un fármaco de quimioterapia anticanceroso ("antineoplásico" o "citotóxico"). Se lo clasifica como "antimetabolito".

Mecanismo de acción

Antineoplásico antimetabolito de uridina. Inhibe la división celular por bloqueo de síntesis de ADN y por formación de ARN de estructura defectuosa.

Mercaptopurina

Mercaptopurina, también llamada 6-mercaptopurina o abreviadamente 6-MP, es un inmunosupresor que se emplea en el tratamiento de algunos tipos de cáncer, principalmente leucemia linfocítica aguda. También se utiliza para tratar otras enfermedades, entre ellas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn.

Mecanismo de acción

Antineoplásico antimetabolito no nucleosídico de las bases púricas. Actúa como falso sustrato en el proceso de síntesis (fase S del ciclo celular) de los constituyentes esenciales de los ácidos nucleicos, provocando la síntesis de un ADN anómalo o incluso la detención del proceso de síntesis de los ácidos nucleicos.

Cladribina

La cladribina es un fármaco citotóxico que está incluido en el grupo de las antimetabolitos, se trata de un análogo de la purina. Los antimetabolitos se incorporan al material nuclear nuevo o se combinan de manera irreversible con enzimas celulares vitales, impidiendo la división normal de la célula.

Mecanismo de acción

Cladribina es un profármaco rápidamente absorbido por las células después de su administración parenteral, y se fosforila intracelularmente en el nucleótido activo 2-clorodesoxiadenosina-5?-trifosfato (CdATP) por la desoxicitidina cinasa (dCK). Se observa una acumulación del CdATP activo sobre todo en células con una elevada actividad dCK y baja desoxinucleotidasa, en particular en los linfocitos y otras células hematopoyéticas. Los tejidos no hematológicos no parecen verse afectados, lo que explica la baja incidencia de toxicidad no hematológica de cladribina.

CARDIOVASCULARES

DIURÉTICOS:

(furosemida, torasemida, hidroclorotiacida, clortalidona, amiloride y espironolactona, entre otros).

Mecanismo de acción

Incrementan la eliminación de orina, con lo que reducen el volumen sanguíneo circulante y, de manera indirecta, el volumen de fluidos en los tejidos.

Hacen que el paciente produzca una cantidad mayor de orina, de ahí que aumente la eliminación de agua, sodio (sal), potasio y otras sustancias. Logran así reducir la retención de líquidos en el cuerpo, por lo que son útiles para aliviar la dificultad para respirar y la hinchazón de las piernas en los pacientes con insuficiencia cardíaca. Asimismo, son eficaces para disminuir la tensión arterial.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II: (losartán, candesartán, valsartán y telmisartán, entre otros).

Mecanismo de acción

Inhiben a la angiotensina II bloqueando sus receptores específicos. Son conocidos habitualmente por su sigla: ARA II. Su forma de actuación, los beneficios obtenidos y sus efectos secundarios son similares a los de los IECA. Presentan sobre éstos una ventaja importante: producen con mucha menos frecuencia tos seca.

BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO: (diltiacem, verapamilo, amlodipino y nifedipino, entre otros)

Mecanismo de acción

Estos inhiben el flujo de iones de calcio hacia el interior de las células del musculo cardiaco y del musculo liso vascular.

La entrada de calcio dentro de las células musculares cardíacas produce su contracción. Así, si bloqueamos este proceso logramos que el corazón se contraiga con menos fuerza, y que las arterias (incluidas las arterias coronarias) se relajen y ejerzan menos presión sobre la sangre que tienen en su interior.

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA: (captopril, enalapril, lisinopril, ramipril y perindopril, entre otros)

Mecanismo de acción

Inhiben la síntesis de angiotensina II bloqueando a la ECA. Reducen la secreción de aldosterona. Se conocen más frecuentemente por su sigla: IECA. Relajan las arterias, por lo que disminuyen la tensión arterial, así como el trabajo que debe realizar el corazón para bombear la sangre. También son útiles tras un infarto de miocardio y en los pacientes con insuficiencia cardíaca.

BLOQUEADORES DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS (PRINCIPALMENTE B-BLOQUEADORES)

Mecanismo de acción

- Bloquean a los receptores en corazón y arterias, de tal manera que la noradrenalina y la adrenalina tienen menor efecto.

- Suprimen la estimulación central del corazón y arterias.

- Suprimen la actividad del sistema renina-angiotestina.

SISTEMA ENDOCRINO

FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS HIPOTALÁMICOS E HIPOFISARIOS

Análogos de la hormona del crecimiento (Somatropina)

Mecanismo de acción: la somatropina se une a los receptores de GH dimétricos situados dentro de las membranas celulares de las células del tejido diana. Esta interacción resulta en la trasudación de señal intracelular y la posterior inducción de la transcripción y la traducción de proteínas dependientes de GH.

Antagonistas de la hormona del crecimiento (Pegvisomant, sermorrelina)

Mecanismo de Acción: Pegvisomant se une selectivamente a los receptores de la hormona de crecimiento (GH) en las superficies celulares, donde bloquea la unión de la hormona de crecimiento endógena, y de este modo afecta la transducción de señales de la GH.

Inhibidores de la liberación de prolactina (Bromoriptina, cabergolina, quinagolida)

Mecanismo de acción: la cabergolina es un alcaloide sintético derivado de la ergotamina de larga duración que actúa a nivel central. La cabergolina origina una supresión dosis dependiente de los niveles de prolactina gracias a una actividad agonista sobre los receptores de dopamina-2 de la pituitaria anterior.

Hormonas del lóbulo posterior de la hipófisis – ADH (Vasopresina, desmopresina, terlipresina)

Mecanismo de acción: Antidiurético (diabetes insípida neurogénica) o agente de diagnóstico (diabetes insípida). Aumenta la reabsorción del agua al aumentar la permeabilidad celular de los túbulos colectores, dando lugar a que disminuya el volumen de orina, con el consiguiente aumento de osmolalidad.

Hormonas del lóbulo posterior de la hipófisis – oxitocina

Oxitocina

Estimula la expulsión de leche de los conductos galactóforos

Contracción del musculo liso durante el parto

ESTRÓGENOS, PROGESTÁGENOS, PROGESTERONA, TESTOSTERONA Y CORTICOESTEROIDES.

Progestágenos: Inhiben la secreción de FSH y LH hipofisarias y por tanto producen supresión de la ovulación. Cambia la consistencia del moco cervical y se reduce la receptividad del endometrio para la implantación

Progesterona: responsable de la preparación del organismo para el embarazo y del mantenimiento del mismo hasta el nacimiento.

Testosterona: Hormona androgénica, responsable del crecimiento y desarrollo normal del aparato genital masculino y del mantenimiento de caracteres sexuales.

Los glucocorticoides: se utilizan para el tratamiento de diferentes trastornos alérgicos, inflamatorios y autoinmunitarios, así como el choque anafiláctico.

FÁRMACOS ESTIMULANTES DE TIROIDES/ OXITOCINA

HIPOTIROIDISMO: LEVOTIROXINA, liotironina

M.A es una hormona sintética idéntica a la hormona fisiológica T4, que para ejercer su acción biológica debe desyonidarsdando como resultado T3 (hormona tiroidea activa)

HIPERTIROIDISMO:

- B-BLOQUEADORES: Ayuda a la conversión de T4 a T3

Mecanismo acción: Disminuir los síntomas por estimulo adrenérgico (no disminuye la producción hormonal)

- METIMAZOL: M.A inhibe la síntesis de las hormonas tiroideas a nivel de la glándula tiroidea, ya que interfieren en la incorporación de yodo a restos de tirosina, bloqueando el acoplamiento de yodotironina.

- YODO RADIACTIVO: ablación de la glándula, se incorpora a los iodoaminoacidos y se deposita en el coloide de los folículos, a partir del cual se libera con lentitud. Se administra solución isotopo I-131

- PROPILTIOURACILO: Inhibe la síntesis de hormonas tiroideas, además actúa en la conversión periférica de T4 a T3