Principios de la Herencia Mendeliana y Fundamentos de Genética Molecular

Los Trabajos de G. Mendel y el Método Científico

Mendel utiliza el método hipotético-deductivo para explicar el mecanismo de la herencia.

1. Observación: Los descendientes se parecen a los progenitores.
2. Hipótesis: Los caracteres de los progenitores se mezclan en los hijos.
3. Contraste de hipótesis: Experimentos con el guisante (Pisum sativum).
   • Cruzó variedades puras para un solo carácter (semillas verdes o amarillas, etc., hasta 7 diferencias) durante 7 años.
   • Observó que los hijos de la primera generación (F1) eran todos iguales, manifestando solo uno de los caracteres parentales (dominante).
   • Después cruzó a los hijos de la F1 entre sí y observó que los nietos (F2) ya no eran iguales, sino que aparecían en una proporción aproximada de 3:1, mostrando ambos caracteres originales. Se distinguían tres genotipos: los que se parecían al parental A (homocigoto dominante), los que se parecían al parental B (homocigoto recesivo) y los híbridos (heterocigotos, con fenotipo dominante).
   • Su conclusión es que cada carácter (como altura o color) se transmite de forma independiente (para los genes que estudió).
4. Leyes: Establecimiento de leyes. Demuestra que existen unos factores o unidades de herencia (genes) que se transmiten de manera independiente y pueden ser:
   • Dominantes: Se expresan siempre que están presentes (en homocigosis o heterocigosis).
   • Recesivos: Solo se expresan cuando están en homocigosis (dos copias del alelo recesivo).

Resumen General del Experimento Clave

Al cruzar plantas de guisantes de semillas amarillas (puras) con verdes (puras), la primera generación (F1) produjo solo semillas amarillas. Al cruzar plantas de la F1 entre sí, en la segunda generación (F2) reaparecieron las semillas verdes en una proporción aproximada de 3 amarillas por 1 verde. Esto le llevó a postular la existencia de factores (genes) dominantes y recesivos.

Logros y Deficiencias de las Leyes de Mendel

• Logros: Descubrió la existencia de factores hereditarios discretos (genes) y que la herencia sigue reglas estadísticas sencillas (segregación y transmisión independiente).
• Limitaciones: Su error fue generalizar sus resultados a todos los caracteres y organismos. Hoy se sabe que muchos genes no siguen estrictamente las leyes de Mendel (por ejemplo, genes ligados, herencia ligada al sexo, codominancia, etc.).

Conceptos Fundamentales de Genética

Concepto de Gen

• El gen es la unidad fundamental de información hereditaria que controla un determinado carácter.
• Químicamente, es un segmento de ADN que contiene la información para fabricar proteínas o moléculas de ARN funcionales. Las proteínas realizan la mayoría de las funciones celulares.

Concepto de Fenotipo y Genotipo

• Fenotipo: Es el conjunto de caracteres observables de un individuo (ej. altura de la planta, color del guisante, color de ojos). Es el resultado de la interacción del genotipo con el ambiente.
• Genotipo: Es el conjunto de genes (alelos) que un individuo posee para un determinado carácter o para todos ellos. Se hereda de los progenitores (ej. alelos para el color de ojos: AA, Aa, aa).

Localización de los Genes en la Célula

Los componentes celulares clave relacionados con la herencia son:

• La membrana celular: Controla el intercambio de sustancias con el exterior.
• El núcleo: Contiene el ADN (organizado en cromosomas en eucariotas), que dirige la síntesis de proteínas y alberga la información genética.
• El citoplasma: Alberga diversos orgánulos como ribosomas (lugar de síntesis de proteínas), mitocondrias, cloroplastos (en células vegetales), etc.

Cromosomas, Proteínas y ADN

Concepto de Cromosoma y Proteínas

• Cromosoma: Estructura altamente organizada formada por ADN y proteínas (principalmente histonas), visible durante la división celular. Contiene la información genética.
• Proteínas: Macromoléculas formadas por cadenas lineales de aminoácidos. Desempeñan funciones estructurales, enzimáticas, de transporte, etc.

Estructura de ADN y Dotación Cromosómica

La dotación genética (número y tipo de cromosomas) es constante para cada especie. En el caso humano, es de 23 pares de cromosomas (46 en total) en las células somáticas. Un par son los cromosomas sexuales (XX en mujeres, XY en hombres). Las células sexuales o gametos (óvulo y espermatozoide) son haploides, contienen la mitad de cromosomas (23), para que al fusionarse durante la fecundación se restablezca la dotación diploide (46) en el nuevo ser.

Relación de los Cromosomas con los Genes

Dado que hay muchos más genes que cromosomas, cada cromosoma contiene múltiples genes. Un gen es un fragmento específico de la molécula de ADN que forma parte de un cromosoma. Los cromosomas sirven para organizar, proteger y facilitar la segregación del ADN durante la división celular.

Concepto de Gen (Revisado)

• Los cromosomas están formados por cromatina (ADN asociado a proteínas). Los genes son fragmentos de ADN. Las proteínas (histonas) ayudan a empaquetar y condensar el ADN para formar los cromosomas, especialmente durante la división celular, y también regulan la actividad génica.
• Un gen se define por su secuencia específica de bases nitrogenadas (Adenina, Timina, Guanina, Citosina) en el ADN.

Concepto de ADN

El Ácido Desoxirribonucleico (ADN) está constituido por dos cadenas antiparalelas enrolladas formando una doble hélice. Cada cadena es un polímero de nucleótidos. Cada nucleótido consta de tres componentes:

1. Una base nitrogenada: Adenina (A), Timina (T), Guanina (G) o Citosina (C).
2. Un azúcar: Desoxirribosa (una pentosa).
3. Un grupo fosfato (ácido fosfórico).

Código del ADN

El ADN contiene la información genética que determina las características de un ser vivo. El código se basa en la secuencia de las cuatro bases nitrogenadas (A, T, C, G). La especificidad reside en el orden de estas bases. Las bases de las dos cadenas se aparean de forma específica: Adenina siempre con Timina (A-T) y Guanina siempre con Citosina (G-C).

Descubrimiento de la Estructura del ADN

Se sabía que los genes estaban hechos de ADN y contenían las claves de la herencia, pero ¿cómo lograban hacer copias de sí mismos y pasar la información a la siguiente generación?

La solución la propusieron James Watson y Francis Crick en 1953, basándose en evidencias previas:

Evidencias Clave

• Difracción de rayos X: Fotografías de fibras de ADN obtenidas por Rosalind Franklin y Maurice Wilkins sugerían que la molécula de ADN era helicoidal y proporcionaban dimensiones clave de la misma.
• Leyes de Chargaff: Erwin Chargaff descubrió que en el ADN de cualquier especie:
  • La cantidad de Adenina (A) es igual a la cantidad de Timina (T). (%A = %T)
  • La cantidad de Guanina (G) es igual a la cantidad de Citosina (C). (%G = %C)

Modelo de Watson y Crick

Watson y Crick propusieron un modelo de doble hélice para el ADN, con las bases nitrogenadas apareadas en el interior (A con T, C con G) y las cadenas de azúcar-fosfato en el exterior. Este apareamiento específico de bases (A-T y C-G) sugería inmediatamente un posible mecanismo para la replicación (copia) del material genético.

Duplicación del ADN

Los genes se copian mediante la replicación de la molécula de ADN. Este proceso se basa en el apareamiento específico de las bases nitrogenadas:

1. La doble hélice se desenrolla y las dos cadenas se separan.
2. Cada cadena separada actúa como molde para la síntesis de una nueva cadena complementaria, siguiendo la regla de apareamiento A-T y C-G.
3. Enzimas específicas (como la ADN polimerasa) catalizan la unión de los nuevos nucleótidos.
4. El resultado son dos moléculas de ADN idénticas a la original, cada una formada por una cadena antigua y una cadena nueva (replicación semiconservativa).

Esta es la clave del proceso de copia fiel del material genético, asegurando la transmisión del mensaje genético de células madre a células hijas y de progenitores a descendientes.

Proteínas y el Código Genético

Concepto de Proteína

Son macromoléculas biológicas formadas por largas cadenas de unidades más sencillas llamadas aminoácidos, unidas por enlaces peptídicos. Existen 20 tipos diferentes de aminoácidos comunes en los seres vivos. La secuencia específica de aminoácidos determina la estructura tridimensional y la función de cada proteína.

Código de las Proteínas

La información para construir una proteína reside en la secuencia específica de sus 20 tipos de aminoácidos.

Traducción del Código Genético

El código genético establece la correspondencia entre la secuencia de nucleótidos en el ADN (y en el ARN mensajero) y la secuencia de aminoácidos en las proteínas. Es un código de tripletes: cada secuencia de tres nucleótidos (llamada codón) en el ARN mensajero especifica un aminoácido particular (o una señal de inicio o parada). El proceso de síntesis de proteínas (traducción) ocurre en los ribosomas, donde la información del ARNm se"le" y se ensambla la cadena de aminoácidos correspondiente.

Especificidad del ADN y Proteínas

Tanto la secuencia de ADN (genes) como la secuencia de aminoácidos (proteínas) son específicas para cada individuo (con variaciones alélicas). Esta especificidad es la base de la individualidad biológica y explica fenómenos como el rechazo en los trasplantes de órganos, donde el sistema inmunitario reconoce las proteínas del órgano trasplantado como extrañas.

Funciones de los Genes

• Almacenar la información hereditaria de forma estable.
• Dirigir la síntesis de proteínas (y ARN funcionales), que son las moléculas efectoras que realizan la mayoría de las funciones celulares y determinan las características del organismo.

El Dogma Central de la Biología Molecular

Describe el flujo principal de la información genética en la mayoría de los organismos:

1. Transcripción: La información de un gen (segmento de ADN) se copia en una molécula de ARN mensajero (ARNm). Esto ocurre en el núcleo (en eucariotas).
2. Procesamiento del ARN (en eucariotas): El ARNm recién transcrito suele modificarse antes de salir del núcleo.
3. Traducción: La molécula de ARNm viaja desde el núcleo hasta el citoplasma y se une a un ribosoma. En el ribosoma, la secuencia de codones del ARNm se lee y se traduce en una secuencia específica de aminoácidos, ensamblando así la proteína correspondiente.

Nota: El dogma original (ADN → ARN → Proteína) se ha ampliado para incluir procesos como la transcripción inversa (ARN → ADN, en retrovirus) y la replicación del ARN. La idea de que"el gen solo entiende la información de la proteín" es una simplificación; el gen contiene la información codificada que se traduce a proteína.

Existe una regulación compleja de la expresión génica; no todos los genes se expresan al mismo tiempo ni en todas las células. Hay genes reguladores que controlan la actividad de otros genes.

El Genoma Humano

Concepto de Genoma

Es el conjunto completo de material genético (ADN) de un organismo, incluyendo todos sus genes y las secuencias no codificantes.

Componentes del ADN Funcional

Dentro del ADN de un gen eucariota, se distinguen:

• Exón: Porción de un gen que codifica para la secuencia de aminoácidos de una proteína (o para ARN funcional). Los exones se mantienen en el ARNm maduro.
• Intrón: Porción de un gen que se encuentra intercalada entre los exones. Se transcribe a ARN pero se elimina durante el procesamiento del ARN (splicing) antes de la traducción. No codifica para la proteína.
• ADN no codificante (antes llamado "ADN basura"): Secuencias de ADN que no forman parte de los genes codificantes de proteínas. Incluye intrones, secuencias reguladoras, ADN repetitivo, etc. Aunque no codifica proteínas, gran parte de este ADN tiene funciones importantes (regulación, estructura cromosómica, etc.).

Nota sobre porcentajes: Aproximadamente el 1.5-2% del genoma humano codifica proteínas (exones). Una parte mayor corresponde a intrones y secuencias reguladoras asociadas a genes. El resto es ADN intergénico con diversas funciones o función aún desconocida.

Genómica y Proteómica

• Genómica: Es la disciplina de la biología que estudia los genomas completos de los organismos (estructura, función, evolución, mapeo). Se aplica en el estudio de enfermedades complejas (cáncer, diabetes), evolución, etc.
• Proteómica: Es el estudio a gran escala del proteoma, es decir, el conjunto completo de proteínas producidas por un organismo o sistema, incluyendo su estructura, función, modificaciones e interacciones.

Desarrollo Embrionario y Regulación Génica

Fases del Desarrollo Embrionario

El desarrollo de un organismo multicelular a partir de un cigoto implica dos procesos fundamentales:

• Proliferación celular: Aumento del número de células mediante divisiones celulares sucesivas (mitosis), lo que requiere la replicación precisa del genoma en cada división.
• Diferenciación celular: Proceso por el cual las células se especializan para formar diferentes tipos de tejidos y órganos. Requiere una regulación precisa de la expresión génica, de modo que en cada tipo celular se expresen (se activen) unos genes y se silencien otros, a pesar de que todas las células (generalmente) contienen el mismo genoma completo.

Epigenética: Más Allá de los Genes

Concepto de Epigenética

La epigenética estudia los cambios hereditables en la función génica que ocurren sin alterar la secuencia de nucleótidos del ADN. Son modificaciones que afectan a la expresión de los genes.

Factores Reguladores de la Expresión Génica (Mecanismos Epigenéticos)

• Modificaciones de la cromatina: Cambios químicos en las histonas (proteínas que empaquetan el ADN) o el propio enrollamiento de la cromatina pueden hacer que los genes sean más o menos accesibles para la maquinaria de transcripción, activando o inhibiendo su expresión.
• Metilación del ADN: Adición de grupos metilo (-CH3) a ciertas bases del ADN (generalmente citosinas). La metilación en regiones reguladoras suele inhibir la expresión del gen asociado.
• ARN no codificante: Moléculas de ARN que no se traducen a proteínas pero que pueden regular la expresión génica a diferentes niveles.

Estos factores pueden ser influenciados por el ambiente, la dieta, el estrés, etc., y pueden ser transmitidos durante la división celular e incluso, en algunos casos, a la descendencia.

Aplicaciones Médicas de la Epigenética

Se ha descubierto que alteraciones en los patrones epigenéticos están implicadas en diversas enfermedades, incluyendo ciertos tipos de cáncer. Esto ha llevado al desarrollo de fármacos epigenéticos que buscan revertir estos cambios aberrantes. Se utilizan, por ejemplo, en el tratamiento de algunos cánceres de mama, leucemias y linfomas.

Biotecnología y Manipulación Genética

Finalidad de la Biotecnología

Utilizar organismos vivos, células o moléculas biológicas para desarrollar productos y tecnologías que mejoren la vida humana. La ingeniería genética es una herramienta clave de la biotecnología moderna, que permite manipular y transferir genes entre organismos.

Herramientas Biotecnológicas (Ingeniería Genética)

1. Enzimas de restricción: "Tijeras moleculares" capaces de cortar el ADN en secuencias específicas.
2. ADN ligasa: "Pegamento molecular" que permite unir fragmentos de ADN.
3. Vectores de clonación (ej. plásmidos): Pequeñas moléculas de ADN (a menudo circulares, de origen bacteriano) con capacidad de autorreplicarse. Se utilizan para transportar e introducir fragmentos de ADN de interés (genes) en células huésped (como bacterias).
4. Transformación: Método para introducir ADN exógeno (como un plásmido recombinante) en el interior de una célula huésped (ej. bacteria).

Aplicaciones de la Ingeniería Genética (Producción de Proteínas Recombinantes)

La tecnología del ADN recombinante permite producir proteínas de interés a gran escala utilizando organismos modificados (generalmente bacterias o levaduras).

Ejemplos:

• Insulina humana: Para el tratamiento de la diabetes. Reemplazó a las insulinas de origen animal (cerdo, vaca), evitando problemas de alergias.
• Interferón: Utilizado en el tratamiento de enfermedades virales, esclerosis múltiple y algunos cánceres.
• Hormona del crecimiento humana: Para tratar el enanismo hipofisario.
• Factor VIII de coagulación: Para tratar la hemofilia.
• Activador tisular del plasminógeno (tPA): Para disolver coágulos sanguíneos (infartos).
• Vacunas recombinantes: Producidas mediante ingeniería genética (ej. vacuna contra la Hepatitis B).
• Enzimas industriales: Como la quimosina (para fabricar queso) o lipasas y proteasas (en detergentes).

Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR)

Técnica que permite amplificar (hacer millones de copias) de un fragmento específico de ADN de forma rápida y eficiente in vitro.

Proceso general:

1. Componentes: Se necesita la muestra de ADN, cebadores (pequeños fragmentos de ADN que flanquean la región a copiar), ADN polimerasa termoestable (como la Taq polimerasa) y nucleótidos libres (dNTPs).
2. Desnaturalización: Se calienta la mezcla (aprox. 95°C) para separar las dos hebras de la molécula de ADN.
3. Hibridación (Annealing): Se enfría la mezcla (aprox. 50-65°C) para permitir que los cebadores se unan a sus secuencias complementarias en las hebras de ADN molde.
4. Elongación (Extensión): Se sube la temperatura (aprox. 72°C, óptima para la Taq polimerasa) para que la ADN polimerasa sintetice nuevas cadenas de ADN complementarias a partir de los cebadores.
5. Repetición: Estos tres pasos (desnaturalización, hibridación, elongación) constituyen un ciclo que se repite típicamente 25-35 veces, duplicando la cantidad de ADN diana en cada ciclo.
6. Resultado: Se obtiene una gran cantidad de copias del fragmento de ADN específico.

Aplicaciones: Diagnóstico de enfermedades, pruebas de paternidad, medicina forense, investigación básica, etc.

Mejora Genética y Organismos Modificados

Concepto de Mejora Genética

Proceso de seleccionar y cruzar organismos (plantas o animales) con características deseables para obtener descendencia con esas características mejoradas. La selección artificial, practicada por agricultores y ganaderos durante siglos, es una forma de mejora genética. La biotecnología moderna permite acelerar y dirigir este proceso introduciendo genes específicos (incluso de otras especies) para conferir nuevas características.

Organismos Modificados Genéticamente (OMG)

Son organismos (microorganismos, plantas o animales) cuyo material genético ha sido alterado utilizando técnicas de ingeniería genética. A menudo se les denomina organismos transgénicos si portan un gen de otra especie.

Ejemplos:

• Bacterias productoras de insulina humana o de enzimas industriales.
• Bacterias modificadas para degradar contaminantes (biorremediación).
• Plantas resistentes a herbicidas, insectos (ej. maíz Bt) o enfermedades.
• Plantas con mayor valor nutricional (ej. arroz dorado, enriquecido en provitamina A).
• Animales de granja con crecimiento acelerado o mayor producción de leche.
• Animales modelo para investigación de enfermedades humanas.

Células Madre y Clonación

Concepto de Célula Madre

Son células no diferenciadas (o parcialmente diferenciadas) que tienen la capacidad de:

1. Autorrenovarse: Dividirse para producir más células madre.
2. Diferenciarse: Convertirse en diversos tipos de células especializadas (neuronas, células musculares, células de la piel, etc.).

Importancia Médica de las Células Madre

Radica en su potencial para la medicina regenerativa: la posibilidad de reparar o reemplazar tejidos dañados por enfermedades (Parkinson, diabetes, lesiones medulares, infartos) o traumatismos. Al poder generar tejidos con la misma información genética del paciente (usando ciertos tipos de células madre), se podrían evitar problemas de rechazo inmunológico.

Tipos de Células Madre

1. Embrionarias (ESC): Obtenidas de la masa celular interna de embriones en fase de blastocisto (generalmente de fertilización in vitro). Son pluripotentes (pueden generar todos los tipos celulares del cuerpo). Su uso plantea debates éticos.
2. Adultas (o somáticas): Se encuentran en diversos tejidos del cuerpo (médula ósea, piel, grasa, etc.) después del nacimiento. Son multipotentes (pueden generar tipos celulares específicos del tejido de origen). Su obtención no presenta los mismos problemas éticos que las ESC. Las células madre del cordón umbilical también entran en esta categoría general.
3. Pluripotentes Inducidas (iPSC): Obtenidas reprogramando células adultas diferenciadas (como fibroblastos de la piel) para que vuelvan a un estado similar al de las células madre embrionarias. Descubiertas en 2006-2007. Evitan el problema ético del uso de embriones y permiten obtener células pluripotentes específicas del paciente. La investigación se centra en asegurar su seguridad (evitar formación de tumores) y eficiencia en la diferenciación controlada.

Concepto de Clonación

En biología, la clonación se refiere a la creación de una copia genéticamente idéntica a un original. Puede referirse a:

• Clonación génica: Producción de múltiples copias de un gen (usando PCR o vectores de clonación).
• Clonación celular: Cultivo de una población de células genéticamente idénticas a partir de una sola célula progenitora (ej. cultivo de células madre).
• Clonación reproductiva: Creación de un organismo completo genéticamente idéntico a otro organismo existente (ej. la oveja Dolly). Se realiza mediante transferencia nuclear de células somáticas.
• Clonación terapéutica: Creación de embriones clónicos con el fin de obtener células madre embrionarias genéticamente idénticas a las del paciente, para su uso en medicina regenerativa (evitando el rechazo).