Patología Leucocitaria: Tipos, Causas y Tratamiento de Leucemias y Mononucleosis Infecciosa

Patología Leucocitaria: Tipos, Causas y Tratamiento

1. Leucemias

1.1. Concepto

Las leucemias son un conjunto de neoplasias malignas que consisten en la proliferación excesiva de células sanguíneas, generalmente correspondientes a algún tipo de leucocito. El término leucemia fue inventado por Virchow, quien lo aplicó a enfermedades que cursaban con un gran aumento de leucocitos inmaduros en la sangre periférica. Sin embargo, algunos de estos trastornos están limitados a la médula ósea y no se acompañan de leucocitosis, por lo que deberían denominarse leucosis, que es el término más genérico que engloba a todos estos procesos patológicos.

1.2. Etiología

Las causas que originan las leucemias son desconocidas. Sin embargo, se conocen algunos factores genéticos y ambientales que están íntimamente relacionados. Además, algunas enfermedades pueden evolucionar hasta transformarse en leucemias. Las principales enfermedades preleucémicas son: anemia sideroblástica adquirida, anemias aplásicas, anemias megaloblásticas refractarias al tratamiento, hemoglobinuria paroxística nocturna, policitemia vera.

1.2.1. Factores genéticos

En la génesis de las leucemias puede haber un trasfondo genético. Esto se basa en observaciones como las siguientes:

• Una mayor incidencia de leucemia en sujetos que padecen alteraciones cromosómicas.
• Una coincidencia de afectaciones leucémicas entre gemelos univitelinos.
• Una ausencia de afectación de leucemia linfática crónica entre los japoneses.

Actualmente se conoce la implicación de algunos genes en el desarrollo de los tumores malignos. Entre estos genes se distinguen los oncogenes, los genes supresores de tumores (antioncogenes) y los genes de supervivencia.

• Los oncogenes son aquellos que codifican la síntesis de proteínas que conducen a la aparición de células que, anormalmente, no consiguen un control de su ciclo de vida. Pueden intervenir en el inicio de los procesos de generación de cáncer o en el curso de los mismos. Mariano Barbacid descubrió el primer oncogén. Hasta ahora se han identificado 30 oncogenes.
• Los genes supresores de tumores (antioncogenes) son aquellos cuya inactivación o alteración incrementa la susceptibilidad de desarrollar cáncer. Pueden ser cuidadores o vigilantes:
  • Cuidadores: aquellos que mantienen la integridad del genoma. Uno de ellos es el Ku80, que suprime las alteraciones cromosómicas al reparar las roturas de la cadena doble del ADN. Este gen disminuye la inestabilidad genómica que subyace en el origen de las neoplasias. Se encuentra mutado en muchas neoplasias, como el linfoma de Burkitt.
  • Genes vigilantes: aquellos que controlan la proliferación celular y la apoptosis (muerte celular programada). Uno de ellos es el P53, que se encuentra mutado en la mayoría de las neoplasias humanas.

1.2.2. Factores ambientales

• Físicos: exposición a radiaciones ionizantes. Tras explosiones nucleares o accidentes en centrales nucleares, hay un aumento en la incidencia de leucemias entre la población expuesta a la radiación.
• Químicos: consisten en la exposición a productos cancerígenos, como el benceno.
• Víricos: asociación entre el virus linfotrópico de células T humanas y algunas leucemias de linfocitos T. También hay pruebas que señalan al virus de Epstein-Barr como agente infeccioso relacionado con el linfoma de Burkitt.

1.3. Patogenia

La transformación maligna se origina en una sola célula hematopoyética precursora. A partir de esta se produce una expansión clonal que da lugar a una progenie de células anormales. En algunas de estas enfermedades incluso se encuentran alteraciones cromosómicas en sus células. A nivel de la médula ósea, la proliferación clonal conduce al acúmulo de células anormales en determinadas fases de diferenciación y maduración (blastos leucémicos). Las células leucémicas presentan un grado variable de inmadurez e indiferenciación y se caracterizan por un crecimiento autónomo y una pérdida de sus funciones. Las células leucémicas acaban pasando a la sangre periférica, donde permanecen más tiempo que las células maduras normales, por lo que también pueden acumularse en ella. A partir de la sangre, las células leucémicas invaden otros órganos, entre los que cabe destacar el hígado, bazo, ganglios linfáticos, riñones, testículos y meninges. En estos focos extramedulares, las células leucémicas también suelen dividirse y posteriormente pueden retornar al torrente sanguíneo.

1.4. Manifestaciones clínicas y datos de laboratorio

El aumento de la celularidad en la médula ósea produce dolor óseo. En todas las leucemias, la ocupación del espacio medular por las células leucémicas, junto con su producción de factores inhibidores, conduce a la supresión de la hematopoyesis normal. Por eso se origina una anemia, una trombocitopenia que da lugar a hemorragias y un descenso generalizado de los granulocitos normales que, unido a la presencia de leucocitos leucémicos no funcionales, provoca la eclosión de infecciones y de fiebre. La infiltración leucémica de órganos se manifiesta con hepatomegalia, esplenomegalia y adenopatías. La infiltración leucémica de las meninges puede originar una hipertensión intracraneal. También se produce un aumento de la destrucción celular que ocasiona una hiperuricemia, que puede conducir a la aparición de complicaciones.

1.5. Tratamiento

• Radioterapia
• Quimioterapia
• Trasplante de médula ósea
• Medidas paliativas:
  • Perfusión de concentrados de hematíes, contra la anemia.
  • Perfusión de concentrados de plaquetas, contra hemorragias.
  • Perfusión de concentrados de granulocitos, por aféresis, y administración de antibióticos, contra el desarrollo de infecciones.
  • Administración de alopurinol, para reducir la formación de ácido úrico.

1.6. Clasificación

Atendiendo a la rapidez de la evolución de su cuadro clínico, las leucemias se dividen en agudas y crónicas. Generalmente, en las agudas proliferan células muy inmaduras e indiferenciadas, y en las crónicas proliferan células bastante maduras y diferenciadas. Atendiendo al tronco celular del que proceden sus células, las leucemias se dividen en mieloides y linfoides. Combinando los dos criterios se obtienen los cuatro tipos:

• Leucemia mieloide aguda (LMA)
• Leucemia linfoide aguda (LLA)
• Leucemia mieloide crónica (LMC)
• Leucemia linfoide crónica (LLC)

1.6.1. Leucemia mieloide aguda (LMA)

La clasificación FAB distingue 8 subclases. Aparece en todas las edades, pero es la leucemia aguda más frecuente en el adulto. La concentración de leucocitos en sangre periférica puede ser alta, normal o baja. Es característica de la LMA el hiato leucémico, que consiste en la presencia en la sangre periférica de numerosos blastos leucémicos coexistiendo con escasos granulocitos maduros, junto con la total ausencia de células intermedias. Se debe a que en ella se produce una parada en la diferenciación en una etapa muy temprana. Los blastos de la LMA pueden contener bastones de Auer, que son gránulos primarios anormales que se tiñen con los colorantes habituales, de color rojo violáceo.

1.6.2. Leucemia linfoide aguda (LLA)

La clasificación FAB distingue 3 clases. Solo el 5% de ellas son de células B. Es la neoplasia maligna más frecuente en la infancia, donde aparece con preferencia. La concentración de leucocitos en sangre periférica puede ser normal, alta o baja. En ella también se produce el hiato leucémico. Puede cursar con anemia y trombocitopenia graves. Frecuentemente origina esplenomegalia y linfadenopatías. Puede afectar a las meninges. Su pronóstico es malo, pero con el tratamiento actual se obtienen remisiones e incluso la curación en más del 50% de los casos.

1.6.3. Leucemia mieloide crónica (LMC)

Es más frecuente en el adulto joven. Se observa una gran leucocitosis con desviación a la izquierda hasta el estado de blasto. Suele acompañarse de basofilia, eosinofilia y anemia leve. Pero los hallazgos hematológicos dependen de la fase evolutiva en la que se encuentre esta enfermedad:

• Fase temprana: cursa con leucocitosis con número inferior a 50.000 leucocitos/mm³ de sangre; formas inmaduras aisladas, basofilia eventual.
• Fase crónica: cursa con gran leucocitosis de cuantía comprendida entre los 50.000 y los 500.000 leucocitos/mm³; presencia de todas las formas evolutivas de la granulopoyesis; hallazgo de un porcentaje de blastos menor al 5%; basofilia moderada y de formas enanas; eosinofilia; trombocitosis de cuantía superior a 400 plaquetas/mm³.
• Fase acelerada: cursa con leucocitosis de hasta 250.000 leucocitos/mm³; presencia abundante de formas inmaduras de la granulopoyesis. Es importante destacar el hallazgo de un 20-30% de promielocitos; presencia de hasta un 10% de blastos; basofilia intensa.
• Fase final (crisis blástica): presencia de más de un 50% de blastos. Un 25% de estos son PAS positivos; basofilia, trombopenia.

En sus blastos suelen encontrarse anomalías cromosómicas, como la presencia del cromosoma Filadelfia (Ph), un cromosoma 22 anormalmente corto que surge de la translocación de material genético entre los cromosomas 9 y 22, en la que se produce una fusión del oncogén c-abl del cromosoma 9 con el gen bcr del cromosoma 22. La LMC generalmente cursa con esplenomegalia. El pronóstico es malo. Durante la fase crónica se puede utilizar un tratamiento paliativo, a base de citostáticos e interferón, o curativo (trasplante de médula ósea), pero las crisis blásticas son muy agresivas y resistentes a los tratamientos, por lo que frecuentemente conducen a la muerte.

1.6.4. Leucemia linfoide crónica (LLC)

Afecta generalmente a personas de edad avanzada. Puede permanecer mucho tiempo asintomática y no suele dar lugar a crisis blásticas. En ella hay una leucocitosis muy intensa, debido al incremento de linfocitos. Se observa un claro aumento de linfocitos pequeños que pueden tener el núcleo parcialmente hendido y son especialmente frágiles, por lo que al hacer las extensiones pueden romperse, dando lugar a las sombras nucleares de Gumprecht. También se observa la presencia de células blastoides. Esta enfermedad puede acompañarse de anemia leve, que es parcialmente de etiología autoinmune, y ocasionalmente de trombopenia. Generalmente cursa con esplenomegalia y linfadenopatías. Suele acompañarse de hipogammaglobulinemia. El pronóstico es bueno, ya que frecuentemente no necesita ser tratada. En estadios avanzados de este proceso patológico, el tratamiento consiste en corticoides asociados a citostáticos. Un tipo especial de leucemia linfoide crónica es la leucemia de células peludas (tricoleucemia). Proliferan células generalmente de tipo B que poseen unas proyecciones citoplasmáticas características y que se tiñen con colorantes para la fosfatasa ácida tartrato-resistente. Suele complicarse con vasculitis, el pronóstico es variable y se trata con esplenectomía e interferón.

2. Mononucleosis infecciosa

2.1. Etiología

El 98% de los casos están originados por el virus de Epstein-Barr (EBV o VEB), que es linfotropo y pertenece al grupo de los herpes. Aunque menos frecuentemente, puede deberse a una infección por citomegalovirus.

2.2. Patogenia

Es una enfermedad poco contagiosa. El EBV suele transmitirse por contacto oral íntimo, por el beso. Tiene dos picos de incidencia: en los niños que acuden a guarderías y otro entre los adolescentes. El EBV alcanza la laringe a través de la saliva y se adhiere a las células epiteliales a nivel del receptor que tienen estas para el componente C3d del complemento. A partir del epitelio faríngeo se produce una invasión secundaria de los linfocitos B presentes en los ganglios linfáticos. Los linfocitos B presentan un receptor que permite la unión del EBV a su superficie. Este virus, al infectar a los linfocitos B, puede destruirlos o incorporarse a su genoma. En este último caso, los linfocitos B adquieren una capacidad de división permanente, y además están estimulados para transformarse en inmunoblastos B que maduran a células plasmáticas capaces de producir inmunoglobulinas. La presencia de linfocitos B transformados desencadena la activación de los linfocitos T y su transformación en linfocitos T CD8+ capaces de frenar este proceso y destruir los linfocitos B infectados por el virus. El EBV también puede afectar a otros órganos, pero no se replica en las células de estos, sino que son los linfocitos B transformados por el virus los que proliferan y extienden la enfermedad al diseminarse. Parece ser que la interacción entre los linfocitos B transformados y los linfocitos T reactivos es la responsable de la mayoría de los síntomas y signos clínicos que se encuentran en la mononucleosis infecciosa.

2.3. Manifestaciones clínicas

El periodo de incubación está comprendido entre 4 y 8 semanas. Después aparecen síntomas que recuerdan a un estado gripal: malestar general, fatiga, dolor de cabeza. Los pródromos se continúan con un cuadro clínico caracterizado por lo siguiente:

• Fiebre alta
• Faringitis
• Adenopatías generalizadas
• Esplenomegalia
• Hepatomegalia
• Ocasionalmente, afectación de otros órganos: miocarditis, neumonía, etc.

En el SIDA, el EBV, al inducir a la activación del gen tat del VIH, favorece la replicación de este, por lo que puede acelerar la enfermedad. También hay una asociación clara entre la infección por el EBV y el desarrollo del linfoma de Burkitt africano.

2.4. Datos de laboratorio

Leucocitosis con linfocitosis absoluta y relativa. Además, más de un 20% de los linfocitos que se observan en esta enfermedad en la sangre periférica son atípicos, ya que:

• Su tamaño y sus afinidades tintoriales son muy variables.
• Su núcleo puede ser oval, arriñonado o ligeramente lobulado, excéntrico y con nucléolos.
• Su citoplasma puede contener vacuolas.
• Puede tener un aspecto monocitoide.

2.5. Pronóstico

Es una enfermedad autolimitada, aunque en algunas ocasiones puede conducir a la muerte debido a la aparición de complicaciones, como rotura esplénica o pericarditis.

2.6. Tratamiento

Sintomático: reposo y antipiréticos (paracetamol). En casos complicados puede administrarse un corticoide o aciclovir. La rotura esplénica requiere la extirpación quirúrgica del bazo.