Patogenia Molecular del Cáncer: Hallmarks, Oncogenes y Mecanismos de Metástasis

Bases Moleculares y Celulares del Cáncer

Características Esenciales de la Transformación Maligna (Hallmarks)

Las alteraciones esenciales para la transformación maligna (Características del Neoplasma Maligno - NM) incluyen:

• Autosuficiencia en las señales de crecimiento.
• Insensibilidad a señales inhibidoras del crecimiento.
• Evasión de la apoptosis.
• Potencial de replicación ilimitado (telómeros).
• Angiogenia mantenida para proporcionar la nutrición y eliminación de restos adecuadas.
• Capacidad de invadir y metastatizar.
• Capacidad de escapar al reconocimiento y a la regulación inmunitarias.

Proliferación Celular Anormal

La proliferación celular anormal implica los siguientes pasos:

1. Unión del factor de crecimiento al receptor de la superficie celular.
2. Activación transitoria y limitada del receptor y de las proteínas de la membrana o citoplasmáticas de transducción de la señal.
3. Transmisión nuclear a través de segundos mensajeros.
4. Inducción y activación de factores reguladores nucleares que inician la transcripción del ADN.
5. Entrada en el ciclo celular y progresión a través de él.

Las mutaciones convierten los protooncogenes (que regulan el crecimiento celular) en oncogenes activos, los cuales dotan a la célula de autosuficiencia en el crecimiento.

Regulación del Ciclo Celular y Oncogenes

Ciclo Celular Normal

La progresión ordenada de las células a través de las diversas fases del ciclo celular está regulada por las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclina (CDK), y por sus inhibidoras (p15, p16, etc.).

Oncogenes Clave

Oncogén RAS

El factor de crecimiento (FC) se une al receptor FC y, a través de una proteína puente, hace que el RAS inactivo se convierta en RAS activo. Este, a su vez, activa la cascada de proteína cinasa activada por mitógenos (MAP), lo que conduce a la activación de la transcripción nuclear para sintetizar ADN y, por ende, a la proliferación celular.

Oncogén MYC

El protooncogén MYC se induce rápidamente cuando las células quiescentes reciben señales para dividirse y probablemente funcione mediante la activación de genes implicados en la proliferación. La expresión aumentada de MYC (por translocaciones génicas o alteraciones de la regulación posterior a la transducción) lleva a la neoplasia maligna.

Ciclinas y CDK

La pérdida del control del ciclo celular es central en la transformación maligna. El crecimiento autónomo puede estar dirigido por una expresión excesiva o mutación de ciclinas o CDK, o por mutación de inhibidores de CDK. La transición G1/S y la transición G2/M son puntos de control críticos en el ciclo celular. Las mutaciones en los sensores del daño y en los mecanismos de reparación son una fuente importante de inestabilidad genética en las células cancerosas.

Genes Supresores de Tumores Clave

RB (Retinoblastoma)

El RB (retinoblastoma) es el gen supresor de tumores prototípico; evita que la célula pase de G1 a S. Hay dos formas:

• Familiar: Ya existe una mutación antes de la concepción.
• Esporádica: Ninguno de los padres tiene el gen mutado.

El RB hipofosforilado mantiene secuestrado al E2F, bloqueando la transcripción. Sin embargo, cuando pasa a RB hiperfosforilado, suelta al E2F, lo que activa la transcripción y permite la división celular constante. En las neoplasias, el RB se halla permanentemente hiperfosforilado, y no hay RB hipofosforilado funcional.

p53 (Guardián del Genoma)

El p53 es el guardián del genoma humano; este gen evita la propagación de células con defectos genéticos.

• p53 activado: Causa la activación de la transcripción de genes diana:
  • P21: Detiene el ciclo celular.
  • BAX: Molécula proapoptótica ubicada en la mitocondria.
• Cuando el p53 está mutado: Lesión celular → p53 no activo → no se detiene el ciclo celular → no se repara el ADN y, por ende, hay mutaciones celulares. Ejemplo: Síndrome de Li-Fraumeni.

APC (Poliposis Adenomatosa Coli)

La proteína APC actúa destruyendo la β-catenina y evita su efecto. Se une a la β-catenina citoplasmática y regula su degradación. Quienes nacen con el alelo mutado del APC presentan miles de pólipos adenomatosos en el colon. En la neoplasia, no hay APC y, por ende, no hay complejo de destrucción, lo que resulta en β-catenina libre y proliferación consistente.

Otros Genes Supresores Tumorales

INK4a/ARF (bloquea la fosforilación de RB), Vía TGFβ (↑ CDK), PTEN, NF1 (regula RAS), VHL y WT1.

Mecanismos de Progresión Tumoral

Evasión de la Apoptosis

La acumulación de células neoplásicas no solo requiere la activación de oncogenes o la inactivación de genes supresores de tumores, sino también mutaciones en las vías que inducen apoptosis en la célula aberrante.

Vías de Apoptosis:

• FAS-FasL → Procaspasa a Caspasa (3) → Apoptosis.
• Estrés, radiación → Lesión ADN → Respuesta p53 → BAX → Citocromo C + APAF-1 → Caspasa a Caspasa 3 = Apoptosis.

Las proteínas antiapoptósicas son BCL2 y BCLX; estas limitan la salida del citocromo C de la mitocondria. La expresión aumentada de BCL2 alarga la supervivencia de las células. Si estas muestran inestabilidad génica, continuarán acopiando mutaciones de oncogenes y genes supresores de tumores adicionales. Ejemplo: Linfoma folicular. Otros genes proapoptóticos son BAX y BID.

Potencial Replicativo Ilimitado (Telómeros)

La telomerasa no se activa en la mayoría de las células somáticas; en consecuencia, los telómeros cromosómicos se acortan progresivamente con cada división hasta que la replicación del ADN ya no puede continuar. Cuando p53 y Rb están mutados, inhabilitan los puntos de control. La inactivación inadecuada del sistema da lugar a la formación de cromosomas dicéntricos que son separados en anafase, lo que lleva a una catástrofe mitótica y a la muerte celular.

Angiogénesis Mantenida

El crecimiento tumoral es un equilibrio entre los factores angiogénicos y antiangiogénicos. La mayoría de los tumores no inducen inicialmente angiogenia. El cambio angiogénico posterior implica la producción de factores angiogénicos como la trombospondina, angioestatina o endostatina.

La hipoxia es una fuerza importante de la angiogenia, sobre todo a través de la acción del factor de transcripción HIF-1α. Las proteínas que favorecen el crecimiento endotelial son: VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) y bFGF (factor de crecimiento básico del fibroblastos). Las proteasas también pueden liberar mediadores angiogénicos preformados de la Matriz Extracelular (MEC).

Invasión y Metástasis

Pasos de la Metástasis

La secuencia de eventos incluye:

1. Expansión clonal, crecimiento, diversificación → Subclón metastásico.
2. Adhesión e invasión de la membrana basal (MB).
3. Paso a través de la MEC.
4. Intravasación.
5. Interacción con las células linfoides del anfitrión.
6. Émbolo celular tumoral.
7. Adhesión a la MB.
8. Extravasación.
9. Depósito metastásico.
10. Angiogenia.
11. Crecimiento.

Invasión de la Matriz Extracelular (MEC)

La invasión de la MEC es un proceso activo que consta de:

1. Relajación de las uniones intercelulares: Las células se empiezan a soltar (disminución de cadherinas epiteliales).
2. Fijación al colágeno de la MB: Mediante los receptores de laminina y secreción de enzimas proteolíticas como la colagenasa tipo IV.
3. Degradación: La colagenasa tipo IV sirve para disolver la MB.
4. Migración.

El primer cambio de una célula normal es la transformación, después viene la progresión, y en última instancia se vuelve multiclonal.

Diseminación Vascular y Alojamiento

Las células tumorales embolizan en el torrente sanguíneo en forma de pequeños agregados y se adhieren a leucocitos y plaquetas circulantes; esto puede conferir cierta protección frente a los mecanismos efectores antitumorales del individuo. Su crecimiento está influenciado por:

• El drenaje vascular y linfático de la zona en que está el tumor primario.
• Interacción con receptores específicos (ciertas células tumorales expresan la molécula de adhesión CD44, que se une con avidez a las vénulas de endotelio alto en los ganglios linfáticos).
• El microambiente del órgano o la localización.

Ejemplos de Translocaciones

• Leucemia Mielocítica Crónica: Translocación del cromosoma 9 al 22, produciendo un gen híbrido con capacidad de producción de tirosina cinasa (enzima que estimula la proliferación celular).
• Linfoma de Burkitt: Translocación del 8 al 14: hay proteína MYC aumentada y, por ende, se incrementa la proliferación celular.

Carcinogénesis y Factores Etiológicos

Los carcinógenos son sustancias químicas, biológicas y físicas que producen neoplasias malignas. Ejemplos: Carcinógenos químicos, radiación y virus oncógenos y otros microbios.

Carcinógenos Químicos

La carcinogénesis química se divide en dos etapas:

Iniciación

Inducción de mutaciones en el genoma. Las células iniciadas no son células transformadas, no tienen autonomía de crecimiento ni características fenotípicas únicas; dan lugar a tumores cuando las estimulan las sustancias promotoras. Se dividen en:

• Agentes de Acción Directa: No precisan ninguna conversión metabólica para hacerse cancerígenas (sustancias alquilantes usadas en la quimioterapia).
• Agentes de Acción Indirecta: No es la sustancia la que produce la mutación, sino su metabolito, habitualmente a través de las oxidasas de función mixta citocromo p450 (ejemplo: hidrocarburos policíclicos y benzopirenos [tabaco quemado]).

Promoción

Proceso de inducción del tumor en las células iniciadas previamente. El efecto de los promotores tiene una vida corta y es reversible; no afectan al ADN ni son tumorígenos por sí mismos.

Dianas moleculares: El ADN, porque induce mutaciones en el RAS y p53.

Carcinogénesis por Radiación

Rayos UV

Pueden causar cáncer de piel en las personas con la piel clara que viven en climas soleados. El riesgo de melanoma se relaciona con exposiciones intermitentes intensas. El daño del ADN ocurre por la formación de dímeros de pirimidina. La reparación de los mismos requiere mecanismos de escisión de nucleótidos que pueden estar mutados en la xerodermia pigmentaria.

Radiación Ionizante

Puede provocar cáncer por su capacidad de inducir mutaciones en el ADN por la generación de radicales libres (RL) a partir de agua o del oxígeno. Las neoplasias más frecuentes son las leucemias mieloides, seguidas de cáncer de tiroides en niños. Los cánceres de mama y pulmón son menos frecuentes. La piel, el hueso y el intestino son los menos sensibles.

Carcinogénesis Microbiana

• H. pylori: Causa de neoplasias malignas gástricas (linfoma de MALT).
• Virus de la Leucemia de Células T Humano tipo 1 (HTLV-1).
• Virus del Papiloma Humano (VPH): Actúa a nivel de dos proteínas: la E7 se une al RB, y la E6 degrada al p53 y BAX.
• Virus de Epstein-Barr (VEB): Se une a los Linfocitos B a través del CD21.
• Virus de la Hepatitis B (VHB) y C (VHC).

Interacción Huésped-Tumor y Aspectos Clínicos

Vigilancia e Inmunidad Antitumoral

Los tumores no son algo completamente propio y pueden ser potencialmente controlados por el Sistema Inmunitario (SI). El hecho de que ciertas neoplasias malignas muestren una mayor incidencia en los individuos inmunodeprimidos apoya este hecho. Los antígenos específicos del tumor representan proteínas nuevas que el SI no encontró antes; se presentan asociadas a moléculas del complejo principal de histocompatibilidad tipo I de la superficie celular y las reconocen los Linfocitos T citotóxicos (LTC).

Mecanismos Efectores Antitumorales

Participan la inmunidad celular y humoral, pero la eliminación mediada por LTC CD8+ es el principal mecanismo de inmunidad antitumoral. También pueden contribuir los linfocitos citolíticos naturales (NK) y macrófagos activados.

Evasión Inmunitaria

Los tumores desarrollan mecanismos para evadir la respuesta inmune:

• Crecimiento selectivo de variantes que no expresen el antígeno.
• Pérdida o expresión reducida de antígenos de histocompatibilidad, haciéndose menos sensibles a la lisis provocada por los LTC.
• Los tumores no expresan moléculas coestimuladoras, lo que no solo evita la sensibilización, sino que puede volver anérgicas o apoptóticas a las células reactivas.
• Inmunodepresión inducida por el tumor.
• Enmascaramiento del antígeno mediante la mayor producción de glucocáliz.
• Apoptosis de LTC debido a la expresión de FasL por la célula tumoral.

Manifestaciones Clínicas

Efectos Locales y Hormonales

• Localización: Los tumores intracraneales pueden expandirse y destruir la glándula hipofisaria.
• Producción hormonal: Pueden causar síndromes paraneoplásicos.

Caquexia por Cáncer

Es la pérdida de grasa corporal y masa magra, acompañada de debilidad profunda. Su causa es multifactorial, pero se debe en gran medida al TNF y a otras citocinas elaboradas por células inflamatorias en respuesta a los tumores: pérdida de apetito, cambios metabólicos y aumento del catabolismo.

Síndromes Paraneoplásicos

Incluyen endocrinopatías (Cushing, hipercalcemia, hipoglucemia), miastenia y diátesis trombóticas.

Gradación

Se basa en el grado de diferenciación de las células tumorales y el número de mitosis en el tumor, lo que indica la agresividad de la neoplasia.

Diagnóstico y Estadificación del Cáncer

Estadificación

Se basa en el tamaño del tumor primario, la extensión de su diseminación a los ganglios linfáticos regionales y la presencia o ausencia de metástasis hematógenas (Sistema TNM).

Métodos de Diagnóstico

Métodos Histológicos y Citológicos

El método histológico es el más importante. El método citológico se basa en el aspecto de las células individuales y es más efectivo en el cáncer de cuello uterino y en los tumores de estómago, bronquios, etc.

Inmunohistoquímica

Utilizada para:

• Diagnóstico de tumores indiferenciados mediante la detección de filamentos intermedios específicos de tejido u otros marcadores.
• Determinación del lugar de origen de las metástasis usando reactivos que identifican tipos específicos de células.
• Detección de moléculas que tienen relevancia pronóstica o terapéutica.

Citometría de Flujo

Para medir rápida y cuantitativamente la presencia de antígenos de membrana o el contenido en ADN de las células tumorales.

Diagnóstico Molecular y Marcadores Tumorales

Diagnóstico Molecular

• PCR (Reacción en Cadena de la Polimerasa): Puede distinguir proliferaciones monoclonales y policlonales.
• Pronóstico de Neoplasia Maligna: Las amplificaciones de N-MYC son una mala señal en los neuroblastomas.
• Detección de Enfermedad Residual: La PCR para detectar un número sumamente pequeño de células malignas puede ser útil para evaluar la eficacia terapéutica.
• Diagnóstico de la Predisposición Hereditaria a los Cánceres: Se detecta mediante el estudio de mutaciones de genes BRCA-1, BRCA-2 y RET.

Marcadores Tumorales

Son moléculas derivadas de tumores o asociadas a ellos que se detectan en la sangre o en otros líquidos corporales, para complementar el diagnóstico. Ejemplos: Antígeno Prostático Específico (PSA), Antígeno Carcinoembrionario (CEA) y α-fetoproteína (AFP).