Optimización de Formulaciones Farmacéuticas: Excipientes, Disoluciones y Esterilización

Factores que Influyen en la Biodisponibilidad

Relacionados con el principio activo, la forma farmacéutica y el individuo.

Excipientes

• a. Disgregantes: celulosa y almidón.
• b. Lubricantes: talco y estearato.
• c. Viscosizantes: derivados celulósicos.
• d. Agentes de recubrimiento hidrosolubles: hidroxipropilmetilcelulosa.
• e. Cubiertas entéricas: acetafato de celulosa.
• f. Cubiertas de cesión contenida: metilcelulosa, derivados acrílicos.

Microscopía

Tamaño, forma y aspecto (polimorfismo).

Mecanismos de Solubilización

Introducción de cosolventes (forma líquida), complejación (agente solubilizante) e incorporación de tensoactivos (en concentraciones superiores a la CMC para formar micelas).

Parámetros Relacionados con la Fluidez

Densidad aparente, ángulo de reposo y compresibilidad: (densidad aparente ajustada - densidad aparente) / densidad aparente ajustada * 100.

Factores que Influyen en la Biodisponibilidad (Repetición)

Relacionados con el principio activo, la forma farmacéutica y el individuo.

Excipientes (Repetición)

• a. Disgregantes: celulosa y almidón.
• b. Lubricantes: talco y estearato.
• c. Viscosizantes: derivados celulósicos.
• d. Agentes de recubrimiento hidrosolubles: hidroxipropilmetilcelulosa.
• e. Cubiertas entéricas: acetafato de celulosa.
• f. Cubiertas de cesión contenida: metilcelulosa, derivados acrílicos.

Microscopía (Repetición)

Tamaño, forma y aspecto (polimorfismo).

Mecanismos de Solubilización (Repetición)

Introducción de cosolventes (forma líquida), complejación (agente solubilizante) e incorporación de tensoactivos (en concentraciones superiores a la CMC para formar micelas).

Parámetros Relacionados con la Fluidez (Repetición)

Densidad aparente, ángulo de reposo y compresibilidad: (densidad aparente ajustada - densidad aparente) / densidad aparente ajustada * 100.

Fotolabilidad

Longitud de onda entre 290 y 320 nm. El vidrio ámbar excluye longitudes de onda menores de 470 nm.

Antioxidantes

• Para sustancias lipófilas:
  • Naturales: tocoferol, polifenibenzoato.
  • Sintéticos: ésteres de ácido ascórbico, ésteres de ácido gálico.
• Para sustancias hidrófilas:
  • Combinaciones inorgánicas de azufre: bisulfito, sulfito, pirosulfato.
  • Orgánicas: tioláctico, cisteína.
  • Ácido ascórbico y sinérgicos: ácido cítrico, citratónico, tartárico y derivados del ácido fosfórico.

Tipos de Aguas en la Industria Farmacéutica

• Agua potable: Se obtiene por sedimentación, carbón activado, ozonización y cloración. Es el punto de partida para la obtención de otras aguas, con límites predefinidos.
• Agua purificada: Se obtiene a partir de agua potable desmineralizada mediante descalcificación, ósmosis inversa y resinas iónicas. Tiene límites de residuo seco, oxidantes, iones, pH y sustancias dializables.
• Agua para preparaciones inyectables (PPI): Se obtiene destilando agua purificada, y es apirógena. Puede presentarse a granel (en tanques, con control de temperatura, movimiento y radiación UVA, pudiendo sufrir variaciones en su estabilidad) o en envases para inyectables (mantiene su nivel de pureza, libre de pirógenos y partículas).

Métodos de Obtención de Aguas

Descalcificación, destilación (simple, doble efecto y termocompresión), ósmosis inversa e intercambio iónico.

Intercambio Iónico

Proceso por el cual los iones unidos por fuerzas electrostáticas a grupos funcionales de resinas sólidas se intercambian por iones de igual carga presentes en el líquido, donde quedan los contraiones.

Ósmosis Inversa

Se aplica una fuerza mayor a la presión osmótica. Se utilizan membranas de celulosa y de poliamidas aromáticas. A mayor superficie de membrana, mayor rendimiento.

Control de Apirógenos

La presencia de materia orgánica puede causar apirógenos. El límite de endotoxinas es de 0,25 UI/ml. Se utilizan métodos como la prueba en conejos, el lisado celular que contiene amebocitos de cangrejo americano (si se mezcla con endotoxinas bacterianas, produce turbidez, precipitado o gel) y el detector de carbono (para valorar la calidad).

Sabores

• Dulce: Moléculas orgánicas con dos radicales próximos aceptores y dadores de H⁺.
• Amargo: Alcaloides.
• Salado: Cationes en disolución.
• Ácido: Protones.

Edulcorantes

Sustancias naturales o sintéticas capaces de otorgar un sabor similar a la sacarosa. El poder edulcorante se utiliza para comparar edulcorantes, y se define como los gramos de sacarosa que se han de solubilizar en agua para dar un líquido con igual sabor que un gramo de otro edulcorante en el mismo volumen.

Clasificación de Edulcorantes

Sorbitol, aspartamo (evitar en casos de fenilcetonuria), fructosa (para diabéticos), maltitol (viscosizante), sacarina, sacarina sódica (menos potente), ciclamato, sacarosa (jarabe en altas concentraciones), xilitol.

Aromatizantes

Sustancia o mezcla natural o sintética utilizada para mejorar o enmascarar las propiedades organolépticas. Pueden ser aceites (liposolubles), extractos o esencias (más hidrosolubles). Ejemplos: mentol, vainilla, etilvainilla, maltol, etilmaltol, ácido málico.

Colorantes

• Orgánicos y lacas: Para películas o formas líquidas. Ejemplos: carmín índigo, tartracina, amarillo ocaso o naranja, eritrosina.
• Inorgánicos: Para formas sólidas. Ejemplos: óxidos de hierro, titanio, ferrocianuros.
• Naturales: Ejemplos: betacaroteno, caramelo y carmín de cochinillas.

Envases en la Industria Farmacéutica

Peligros Asociados a los Envases

• Mecánicos: Abrasión, golpes, vibración.
• Climáticos: Humedad, temperatura, presión, luz, gases y partículas.
• Biológicos: Animales y microorganismos.
• Químicos: Adsorción, absorción, migración, erosión.

Información en el Envase Primario

Fecha de caducidad, contraindicaciones, reacciones adversas, precauciones, modo de administración y modo de conservación.

Prospecto

Identificación del medicamento, interacciones, información necesaria antes del consumo (contraindicaciones, precauciones, interacciones), información para el consumo correcto (posología, recomendaciones, duración), reacciones adversas, conservación y fecha de caducidad, eliminación, forma farmacéutica y cantidades, composición cualitativa y cuantitativa, fecha de revisión, texto para niños, titular de la fabricación.

Control de Calidad en la Industria Farmacéutica

Características para Definir la Calidad

Identidad, pureza, riqueza, eficacia, seguridad y estabilidad.

Normas de Correcta Fabricación (NCF)

Requerimientos para asegurar un buen control de calidad.

1. Gestión de la calidad: Sobre proveedores, plantas de fabricación y almacenes.
2. Personal: Cualificación.
3. Locales y equipo.
4. Documentación: Cuando algo cambia, se renuevan los registros.
   • 4.1 Especificaciones: Requisitos que deben cumplir los materiales y productos.
   • 4.2 Fórmula patrón: Materiales de un lote.
   • 4.3 Método patrón: Operaciones para la elaboración de un lote.
   • 4.4 Instrucciones de acondicionamiento: Operaciones y materiales.
   • 4.5 Protocolo de fabricación: Historia, trazabilidad.
   • 4.6 Procedimientos Normalizados de Trabajo (PNT): Procedimientos escritos y aprobados según las NCF y control de calidad para las actividades de elaboración y control de calidad del medicamento.
5. Producción: Según PNT y NCF.
6. Control de calidad.
7. Fabricación y análisis por terceros.
8. Reclamaciones y retirada.
9. Autoinspección: Cumplimiento de las NCF. Validación de procesos.

Técnicas de Análisis Granulométrico

1. Tamización: Convencional y especial.
2. Sedimentación:
   • Ley de Stokes (limitaciones: asume partículas esféricas, flujo laminar y ausencia de interacciones).
   • Por gravedad: Pipeta de Andreasen, balanza de sedimentación y equipo de rayos X.
   • Centrífuga.
3. Método Coulter.
4. Difracción láser.
5. Microscopía.

Métodos de Evaluación de las Propiedades de Flujo

• Método angular (ángulo de reposo, entre 25 y 40 grados).
• Flujo a través de orificios.
• Fuerzas de cizalla.
• Compactación.

Mecanismos de Pulverización

Compresión, impacto, roce, corte o desgarramiento.

1. Molino de martillos.
2. Molino de cuchillas: Tamaño de partícula >100 µm.
3. Molino de bolas: Tamaño de partícula ~10 µm.
4. Molino de rodillos: Tamaño de partícula ~75 µm.
5. Micronizador (0.5-20 µm): Por fluido a presión, impacto.
6. Molino de puntas o vástagos: Fuerza centrífuga.
7. Molino de disco.
8. Molino coloidal: Tamaño de partícula 0.2-0.001 µm. Mezcla húmeda.

Métodos de Separación

• Tamización.
• Sedimentación (gravedad, centrífuga y ciclónica).
• Elutriación (sedimentación con fluido en contracorriente).

Filtración

Convencional, microfiltración, ultrafiltración, ósmosis inversa, diálisis y ósmosis.

• Filtración en profundidad: Red porosa, diámetro de partícula > canalículo del poro.
• Filtración en superficie: Filtro de tamaño fijo.

Secado

• Estado capilar: Todo el agua presente.
• Estado funicular: En la capa superficial y en los puntos de contacto.
• Estado pendular: Solo en los puntos de contacto.

Tipos de Secaderos

• De lecho estático: No hay movimiento de partículas. Túnel, bandeja sin fin.
• En movimiento: Turbosecaderos o de platos. Cilindros rotatorios con volteo.
• De lecho fluido: El gas arrastra las partículas como un líquido en ebullición.
• Neumáticos: Gas a alta velocidad. Nebulización (fluidos) y relámpago (alta velocidad y temperatura).
• Microondas.

Secado por Liofilización

Congelación, vacío y sublimación aumentando la temperatura.

Mezclado

• Mezclas positivas: Homogéneas, no requieren energía.
• Mezclas neutras: No se mezclan si no se aplica energía.
• Mezclas negativas: Tienden a separarse.

Tipos de Mezclado

Convectivo (individual), difusivo o de cizalla.

Factores que Influyen en el Mezclado

Tamaño de partículas, forma y rugosidad, densidad, proporción de componentes, cargas eléctricas.

Equipos de Mezclado

• Mezcladores móviles: Difusivo suave, no cohesivos.
• Mezcladores estáticos con agitación interna: Convectivo + difusivo (cintas, tornillo y doble Z, o posterior granulación húmeda). Pueden realizar malaxado.
• Mezcladores estáticos: Convectivo, poco cohesivos.

Sistemas Dispersos Homogéneos: Disoluciones

Factores que Influyen en la Solubilidad de un Sólido en un Líquido

Temperatura, estructura molecular del soluto, naturaleza del disolvente (codisolventes), características de los cristales, tamaño de partícula del soluto, coeficiente de reparto.

Disolventes

• Polares: Agua.
• No acuosos pero hidromiscibles: Alcoholes, polialcoholes, polietilenglicol, acetonas.
• No polares o liposolubles: Oleato de etilo, aceites de vaselina, mineral, parafina, isopropilo, aceites vegetales.

Hidrosolubilización de Medicamentos

• Codisolventes.
• Formación de complejos: Modifican la solubilidad y la velocidad de sedimentación. Ciclodextrinas.
• Dispersiones sólidas.
• Solubilización micelar.

Suspensiones

Dispersión de un sólido insoluble en un líquido.

Formulación de Suspensiones

1. Humectación:
   • Tensoactivos (humectantes).
   • Coloides hidrofílicos: Rodean el sólido.
   • Sólidos finamente divididos: Insolubles pero hidrófilos.
   • Disolventes: Miscibles con agua, reducen la tensión superficial, favoreciendo la humectación.
2. Sedimentación: Ley de Stokes. Velocidad de sedimentación = 2r² * (Densidad de la partícula - Densidad del medio) * g / (9 * viscosidad).
3. Según la sedimentación: Sistemas floculados, coagulados y defloculados.
4. Sistemas floculados y defloculados: Agentes floculantes (electrolitos, tensoactivos iónicos y no iónicos, polímeros).
5. Tamaño de partícula y crecimiento de cristales: Hábitos cristalinos.
6. Reología: Los sistemas floculados se comportan mejor como fluidos no newtonianos. Los defloculados (newtonianos) necesitan un fluido no newtoniano.

Agentes Viscosizantes

• Polisacáridos: Goma acacia, tragacanto, alginatos, almidón.
• Derivados hidrosolubles de celulosa: Metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina.
• Silicatos hidratados: Bentonita, hectorita, silicato de aluminio y magnesio.
• Dióxido de sílice coloidal y carbopol.

Preparación de Suspensiones

• Método de precipitación: Mediante cambio de pH, adición de solvente orgánico o doble descomposición.
• Método de dispersión: Añadir el sólido finamente dividido. El líquido debe humectar el sólido. Uso de agitadores, molinos coloidales, ultrasonidos.
• Aditivos: Correctores de pH y densidad.

Control de Suspensiones

Volumen de sedimentación, centrifugación, métodos reológicos (viscosidad), tamaño de partícula, hábito cristalino y medidas electrocinéticas.

Emulsiones

Estabilidad de las Emulsiones

• Física:
  • Formación de cremas: Por flóculos o por gotas individuales, que sedimentan o se suspenden.
  • Coalescencia.
  • Agregación: Floculados y coagulados.
  • Inversión de fases.
  • Crecimiento de Oswald (efecto Kelvin: aumento del tamaño de gota).
• Química: Se puede evitar con conservantes, reductores o antioxidantes.
• Microbiológica: Las emulsiones W/O son menos susceptibles que las O/W.

Regla de Bancroft: Un emulsificante afecta al signo de la emulsión. La fase en la que el emulsificante es más soluble suele ser la fase continua.

HLB crítico de la fase oleosa: Valor de la mezcla de emulgentes que permite obtener la emulsión más estable entre la fase oleosa y el agua.

Emulsificantes

• Tensoactivos aniónicos: Jabones (sódicos, cálcicos, aminados), compuestos sulfonados y sulfatados.
• Tensoactivos catiónicos.
• Tensoactivos anfóteros.
• Tensoactivos no iónicos (los más utilizados en emulsiones): Ésteres de glicol y glicerol, ésteres de sorbitán, polisorbatos, ésteres de poliglicol y alcoholes grasos.
• Materiales de origen natural: Derivados de esteroles (cera de abeja, lanolina anhidra).
• Coloides hidrófilos: Goma arábiga, tragacanto, agar, alginatos, goma guar, gelatina.

Preparación de Emulsiones

No es un proceso espontáneo, requiere energía.

• Método continuo simple: Se mezclan todos los componentes y se someten a agitación y temperatura controlada.
• Método directo: Más adecuado para emulsiones W/O. Se calientan las fases por separado a 60 °C. Luego, se añade la fase interna sobre la externa con agitación hasta alcanzar la temperatura ambiente.
• Método de inversión de fases: Para emulsiones O/W. Se calientan las fases por separado a 70 °C. Luego, se añade la fase externa (agua) sobre la fase oleosa con agitación hasta alcanzar la temperatura ambiente.

Aditivos para Emulsiones

Antioxidantes y antimicrobianos.

Control de Emulsiones

Medida del tamaño de glóbulo, temperatura de inversión de fases, determinación del signo de la emulsión, velocidad de formación de cremas, propiedades reológicas, agitación, determinación del pH, determinación del punto de gota, medida del potencial zeta y estabilidad forzada a diferentes temperaturas.

Teoría DLVO

La estabilidad de un sistema disperso está determinada por la suma de las fuerzas atractivas y repulsivas entre sus partículas. Describe las magnitudes de ambas fuerzas, además de la fuerza de solapamiento del polímero. Establece que la dispersión será estable si, tras el choque de las partículas (que es continuo en un sistema disperso heterogéneo), no se producen asociaciones permanentes. Estabilización de un sistema disperso: estabilización estérica (recubrir las partículas con una capa de material que evite la unión) y electrostática (cargas iguales se repelen, impidiendo la unión).

Esterilización

Esterilizar: Destruir o eliminar todas las formas viables de microorganismos presentes en objetos o preparados y sus componentes. Puede producir la destrucción del fármaco, por lo que se debe buscar un equilibrio entre las pérdidas.

Producto estéril: Aquel libre de microorganismos vivos, lo cual puede verificarse mediante un control. Cuando se abre el producto, pierde la esterilidad, por lo que se utilizan conservantes.

Desinfección: Medida para impedir una infección por microorganismos patógenos. No incluye la destrucción de esporas.

Conservación: Impedir el crecimiento y la multiplicación microbiana, así como sus consecuencias en las formas farmacéuticas. Proteger contra la contaminación posterior.

El Crecimiento Microbiano se Observa por

• Crecimiento de colonias en medio sólido.
• Presencia de turbidez en medio líquido.

La Esterilización es un Proceso Dinámico y se ve Influenciado por

• Equipos.
• Grado inicial de contaminación.
• Condiciones de trabajo.

Objetivo: Buscar un equilibrio entre el máximo nivel de esterilidad aceptable y el mínimo de efectos adversos sobre el material que se va a esterilizar.

Los microorganismos pueden crecer en medicamentos, especialmente en aquellos con alta humedad o que se tengan que regenerar o dispersar con agua. Si no tienen humedad o son sólidos, no llevarán conservantes, ya que el recubrimiento o el envase primario los protegen de la degradación. Si es una monodosis, tampoco será necesario añadir conservantes; en multidosis, sí. Los conservantes se añaden tras minimizar la carga microbiológica por esterilización, ya que pueden producir una pérdida de estabilidad del fármaco. Determinarán su fecha de caducidad.

Esterilización por Agentes Físicos

. CALOR HÚMEDO: la muerte se puede atribuir a coagulación y desnaturalización de proteínas esenciales. CALOR SECO: oxidación y extracción del agua imprescindible para su vida. Tg mas altas y tiempo de exposición mas prolongado. esterilización por calor húmedo: En fluidos acuosos termoestables. Materiales porosos, quirurjico, liquidos y materiales plasticos. método de agua hirviendo: No asegura una esterilización por lo que no puede considerarse un método de esterilización mente dicho. tindalización: Esterilización en condiciones de presión atmosférica mediante el empleo de agua hirviendo. Calentar el medio líquido a 100°C durante 20-45 minutos. Repetir el proceso durante tres días consecutivos, elimina las esporas mediante estos ciclos repetidos. esterilización por presión y t: Caracterizada por un rápido calentamiento de la superficie y una buena penetración en materiales porosos Se realiza en autoclaves. Un ciclo de esterilización: Fase de calentamiento: Fase de esterilización: Fase de enfriamiento. esterilización por calor seco: Aire caliente, intervalos 160-200°C. Tº más altas y tiempos más prolongados que el método calor húmedo. De elección para productos: Estables al calor Sensibles a la humedad Materiales impermeables al vapor de agua. Fluidos estables no acuosos: Ceras, aceites, parafinas, glicerol... Material de cura: algodones y gasas Envases productos estériles: ampollas, viales, frascos... No para goma, plástico, corcho…  equipos: FLAMEADO Exposición de un objeto a efecto de la llama hasta la incandescencia. HORNO O ESTUFA DE CALOR SECO La transmisión del calor por convección TÚNEL DE ESTERILIZACIÓN Utilidad industrial. Radiación IR Procesos de convección por flujo laminar a través de filtros DESPIROGENIZACIÓN Requiere de Tº y tiempos mucho más elevados esterilización por radiaciones La cuota de irradiación depende de la energía absorbida. esterilización por radiación uv (no ionizante): ACCIÓN GERMICIDA: Cuando la radiación pasa a través de la materia: APLICACIONES Reducir la contaminación del agua, Superficies de las zonas de procesamiento de productos farmacéuticos esterilización por radiaciones ionizantes LETALIDAD de la radiación ionizante: impiden la multiplicación celular: APLICACIONES Su uso es cada vez mayor debido a la experiencia. Método de elección: Medicamentos en estado sólido lábiles al calor: antibióticos, esteroides, hormonas, implantes… esterilización por filtración Eliminación absoluta de microorganismos de un fluido. Se utilizan filtros capaces de retener partículas del tamaño de microorganismos que se quieren eliminar

esterilización por agentes químicos No son muchas las sustancias químicas útiles como agentes esterilizantes. Óxido de etileno: único extensamente utilizado.Formaldehído Betapropiolactona Óxido de propilenoAcido paracético Dióxido de cloro OzonoBromuro de metilo