Optimización de la Farmacoterapia Pediátrica: Seguridad y Eficacia en Niños

Farmacología Pediátrica: Desafíos en la Dosificación y Seguridad de Medicamentos

La estandarización de dosis de medicamentos en pediatría, ya sea por mg/kg/dosis o por superficie corporal, resulta inadecuada debido a los constantes cambios en la composición corporal y la función orgánica de los niños. Históricamente, la dosificación basada únicamente en mg/kg ha causado tragedias, como el tristemente célebre "síndrome del bebé gris" asociado al cloranfenicol. Este síndrome se manifestaba con distensión abdominal, vómitos, cianosis, colapso cardiovascular y, en muchos casos, la muerte. Estudios en neonatos revelaron una acumulación tóxica del fármaco en plasma, atribuida a la inmadurez de la actividad de la enzima glucuroniltransferasa, que impedía su correcta metabolización.

Farmacocinética en Pediatría: Un Comportamiento Único

La farmacocinética (FC) en la población pediátrica, especialmente en neonatos, presenta diferencias significativas respecto a los adultos, lo que impacta directamente en la seguridad y eficacia de los tratamientos.

Absorción de Fármacos

• Vía Oral (VO): La absorción de fármacos administrados por vía oral puede interactuar con los componentes de los alimentos, un factor crucial a considerar en pacientes con alimentación enteral.
• Vía Cutánea: La administración por piel muestra una mayor absorción en las primeras edades debido a un estrato córneo más delgado, una mayor difusión cutánea y una mayor hidratación de la epidermis. Ejemplos incluyen la exposición a corticoides o antisépticos tópicos.
• Vía Intramuscular (IM): La absorción es variable y, generalmente, pobre debido a un menor flujo sanguíneo y poca masa muscular en los niños pequeños.
• Vía Rectal: No se observan diferencias significativas en la absorción respecto a los adultos.

Distribución de Fármacos

Una vez absorbido, el fármaco se distribuye en el organismo, donde una parte libre ejerce su efecto terapéutico. La distribución depende de la composición corporal, que altera el espacio fisiológico en el que el fármaco se distribuye.

• Volumen Aparente de Distribución (Vd): El Vd para muchos fármacos difiere en los niños respecto a los adultos.
• Contenido Corporal de Agua: La fracción de agua corporal se reduce progresivamente a partir del nacimiento, en paralelo con el porcentaje de grasa corporal. Los medicamentos hidrosolubles, como la gentamicina, se distribuyen en el agua corporal, lo que puede resultar en concentraciones máximas más bajas en neonatos. Esta situación se complica por variaciones propias en el balance hídrico, como en casos de sepsis, donde se observa una alta variabilidad en las concentraciones máximas alcanzadas para aminoglucósidos.
• Concentración de Proteínas Plasmáticas: La unión a proteínas plasmáticas (UPP) está reducida en neonatos debido a una menor concentración total de proteínas y una menor capacidad de unión de los fármacos, lo que provoca un aumento de la fracción de fármaco libre.
• Permeabilidad de Membranas (Barrera Hematoencefálica - BHE): La BHE, que determina la distribución en el cerebro, es más permeable en recién nacidos. El incremento en la composición acuosa afecta el comportamiento de los medicamentos solubles en agua.

Metabolismo de Fármacos

El metabolismo transforma los fármacos en compuestos más polares e hidrosolubles, conocidos como "metabolitos", facilitando su eliminación.

• Fase I: Introduce grupos polares en la molécula mediante reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis. Las enzimas del citocromo P450, subdivididas en isoformas (como CYP3A4 y CYP2D6), son clave. La capacidad metabólica de los citocromos se desarrolla lentamente a partir del nacimiento, siendo menor en recién nacidos. En la edad preescolar, algunas isoformas incrementan su capacidad.
• Fase II (Conjugación): El fármaco se une covalentemente con una sustancia de origen endógeno (ácido glucurónico, glicina, glutatión, sulfato). Mientras que la sulfatación muestra un buen desarrollo en recién nacidos, las reacciones de conjugación con glucurónido alcanzan los valores del adulto entre los 2 y 4 años. Los fármacos que requieren este proceso pueden acumularse en los primeros meses de vida.

Excreción de Fármacos

La excreción juega un papel clave en la eliminación del medicamento, principalmente a través de la filtración glomerular y los procesos tubulares. La tasa de filtración glomerular y el flujo sanguíneo renal son más bajos en recién nacidos, alcanzando los valores del adulto entre los 6 y 12 meses. Por lo tanto, la capacidad de eliminar fármacos está afectada en neonatos debido a la inmadurez de la filtración glomerular.

Farmacodinámica en Pediatría: Respuestas Diferentes

La farmacodinámica (FD) en niños también difiere de la de los adultos, lo que se traduce en un comportamiento distinto en relación con los efectos terapéuticos. Ejemplos incluyen la respuesta a sedantes y anticoagulantes. Además, las reacciones adversas (RA) a medicamentos pueden manifestarse de manera particular en esta edad, como el efecto de los corticoides en el crecimiento, la alteración del crecimiento óseo por tetraciclinas o el daño sobre el cartílago por fluoroquinolonas.

Desafíos en la Dosificación Pediátrica y Poblaciones Especiales

El método habitual de normalización de dosis en pediatría es ajustar la dosis del adulto al peso corporal (mg/kg). Otra forma es dosificar por edad, subdividiendo la población pediátrica en categorías y usando dosis determinadas por rango de edad. Sin embargo, esto provoca una estimación que no tiene en cuenta que los niños están en un proceso continuo de desarrollo.

Consideraciones en Poblaciones Específicas

• Sepsis/Shock Séptico: El uso de fluidos para la resucitación aumenta el volumen de distribución para medicamentos hidrosolubles. Otro fenómeno observado es el aclaramiento acelerado de medicamentos durante la fase hiperdinámica, conocido como "aclaramiento renal aumentado" (augmented renal clearance).
• Cáncer: Para algunos medicamentos, se observa un aclaramiento más rápido y volúmenes de distribución más grandes.
• Fibrosis Quística: En estos pacientes, se presentan altos volúmenes de distribución y un aclaramiento aumentado.
• Insuficiencia Renal (IR): Para medicamentos con un aclaramiento renal importante, se debe esperar acumulación y considerar el ajuste de dosis.
• Otras Consideraciones: La obesidad y las interacciones farmacológicas también deben ser cuidadosamente evaluadas.

Monitoreo Terapéutico de Fármacos (TDM)

El monitoreo terapéutico de fármacos (TDM) mide las concentraciones de fármacos en plasma con el objetivo de optimizar la farmacoterapia y minimizar las reacciones adversas. Ayuda a individualizar la terapia, adaptándola a las necesidades específicas de cada paciente pediátrico.

Brechas en la Investigación y Uso de Medicamentos "Off-Label"

Existe una notable falta de investigaciones específicas en pediatría. Los resultados obtenidos en estudios con adultos a menudo no son directamente aplicables a menores. Además, algunas enfermedades ocurren exclusivamente en la etapa pediátrica, lo que subraya la necesidad de estudios dedicados. La FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.) incentiva a los laboratorios con prolongaciones de patente si promueven ensayos clínicos en la población pediátrica, buscando aumentar la evidencia científica.

A pesar de que una gran cantidad de fármacos se introducen en el mercado, la información disponible sobre su uso en niños es variable o escasa. Es crucial "buscar evidencia científica detrás de la dosificación seleccionada" para garantizar la seguridad y eficacia.

Uso No Autorizado de Fármacos ("Off-Label")

Los profesionales que prescriben fármacos a niños a menudo se ven obligados a recetar medicamentos que no están aprobados por las autoridades sanitarias para su uso en esta población o para la indicación específica. Esto se conoce como uso "off-label" (fármacos específicos utilizados al margen de algún ensayo clínico aprobado para la indicación o edad). Para obtener resultados terapéuticos adecuados, se necesita acceso a medicamentos con formulaciones estables, efectivas y tolerables para cada edad. Cuando esto no es posible, se recurre al uso "off-label", a menudo con la producción de preparaciones extemporáneas, definidas como aquellas que se preparan en el momento exacto de su uso.

Ejemplo: Para obtener una dosis de 3 mg de sildenafil en suspensión, a partir de un comprimido de 50 mg, se podría disolver el comprimido en agua y extraer el volumen necesario. Sin embargo, esta práctica requiere una vigilancia estricta de los efectos adversos y la falta de efectividad, ya que la dosificación real de estos fármacos tiene poco respaldo científico. El uso "off-label" está asociado a un mayor riesgo de aparición de complicaciones.

Farmacovigilancia y Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) en Pediatría

La farmacovigilancia (FV) es esencial para la detección, evaluación, comprensión y prevención de las reacciones adversas a medicamentos (RAM) o cualquier otro problema relacionado con ellos. Es fundamental centrar los estudios en la epidemiología de las RAM en la población pediátrica.

Un metaanálisis realizado por Impicciatore y colaboradores determinó una incidencia de RAM en pacientes pediátricos hospitalizados del 9,5%. Otros estudios, como el de Aagaard y colaboradores, reportaron un promedio del 24,0% (rango 1-72%), y Smyth y colaboradores, entre 0,6% y 16,8% en niños expuestos a fármacos.

En Chile, un estudio prospectivo realizado por González Martín y colaboradores en 219 pacientes hospitalizados encontró una frecuencia de RAM del 13,7%. Estos datos subrayan la importancia de promover la farmacovigilancia a nivel nacional para mejorar la seguridad de los medicamentos en la población pediátrica.