Normes de Correcta Fabricació en la Indústria Farmacèutica

MATERIA PRIMA

Tota substància, activa o inactiva, utilitzada en la fabricació d’un medicament, tan si roman inalterada, es modifica o desapareix en el procés.

MATERIAL de PARTIDA

Tota substància utilitzada en la producció d’un medicament, amb exclusió dels materials de condicionament.

PRODUCTE INTERMIG

Material elaborat parcialment que encara ha de passar per altres fases de la producció abans de convertir-se en producte a granel.

PRODUCTE a GRANEL

Producte que ha passat per totes les fases de producció excepte per el condicionament final.

ESPECIALITAT FARMACÈUTICA

Tot medicament prèviament elaborat, comercialitzat sota una denominació especial i un determinat condicionament.

VALIDACIÓ

Obtenció de proves, segons les Normes de Correcta Fabricació, de que qualsevol procediment, procés, equip, material, activitat o sistema, produeix en realitat el resultat previst.

CONDICIONAMENT

Totes les operacions, incloent l’envasat i etiquetat, al que s’ha de sotmetre un producte a granel per convertir-se en producte acabat.

PRODUCTE ACABAT

Medicament que ha passat per totes les fases

AIRLOCK

Espai tancat amb dues o més portes, interposades entre dues o més sales, per exemple, de diferent nivell de neteja, amb la finalitat de controlar l’aire entre ambdues sales quan es passi entre elles.

GMP: 1 disseny / 2 Validaccio / 3 escriure bons

procesos / 4 indentificar qui fa que / 5 bons registres / 6 Formar i desonvolupar personal / 7 bona higiene / 8 manteniment de les instalación i equipament / 9 Dinseny de vida del cicle del producte / 10 audiotrias

SMF: Site master File

Un Site master File o Memòria tècnica a la indústria farmacèutica és un arxiu que ha de contenir tota la informació relacionada amb les normes de qualitat de les operacions realitzades a l’empresa. És un document abreujat que ha de contenir tots els elements claus i ha d'aportar una idea clara de l’activitat de l’empresa sense enredar-se molt.

L'SMF serveix

als inspectors com a manual per dur a terme eficientment la inspecció de les GMPs de l’empresa en concret. És un document GMP, requerit i útil per als inspectors a l’hora de realitzar una auditoria. És el que els inspectors esperen trobar-se en arribar a les nostres instal·lacions en forma de document. Alhora, també es una bona representació del nostre sistema que, si tenim actualitzada, ens aportarà un bon resum executiu de la nostra activitat, molt útil per al desenvolupament de presentacions, en auditories, etc.

A de contenir:

l a informació que ha de requerir és la descripció de l’activitat farmacèutica que realitza l’empresa en concret, així com les operacions realitzades en la fase de producció i els procediments de qualitat que s’han de dur a terme. Tot així ha de ser revisat, actualitzat i corregit periòdicament, pel fet que es un document que resumeix les activitats de l’empresa i del que es guiarà l’inspector a l’hora de realitzar l’avaluació

Evitar contaminacions creuades

Casuses: Qualitat de H2O i aire, flux de material i persones, tractament de residus, qualitat del medi ambient interior i exterior.

El disseny es divideix en 3 fases

1a: zona d’elaboració i condicionament primari / 2a: zona de condicionament secundari i passadissos / 3a: zona no qualificada de magatzems i zona tècnica.

Medicaments esterils

Grau A: zona on es fan operacions d'alt risc, de safates de taps, d’ampolles i vials oberts i de realització de connexions asèptiques. Normalment aquestes condicions són proveïdes per estacions de treball de flux laminar. S'ha de demostrar i validar el manteniment de la laminaritat. Es pot fer servir un flux d'aire unidireccional i velocitats més baixes en aïlladors tancats i amb guants. / Grau B: entorn per a la zona de grau A en el cas de preparació i omplert asèptics. / Graus C i D: zones netes per fer fases menys crítiques de la fabricació de productes estèrils.

Requeriments basics:

1. Proveir l’espai adequat per les diverses activitats, de manera que el lloc ocupat per l’equip i els materials estigui degudament aïllat sense cap risc de contaminació. / 2. Tenir il·luminació adequada. / 3. Tenir ventilació, filtració d’aire, aire calent i fred (HVAC), adequats per anul·lar la contaminació de productes, pols o partícules d’altre producte i controlar la disseminació de microorganismes. / 4. Tenir un sistema adequat d’aigua desionitzada a tota la planta. / 5. Disposar d’un programa de sanitització i neteja. / 6. Tenir un sistema de manteniment. / 7. Possibilitat de futures ampliacions (flexibilitat). / 8. Lay-Out: disposició de la maquinària d’acord amb el mínim de recorregut del producte i la màxima flexibilitat.

Característiques de les sales i equips:

Normalment disposen de pressions positives o negatives / Reducció del risc de contaminació de material o producte / Operacions de manteniment sense risc per al producte / Procediments escrits de neteja i desinfecció / Condicions ambientals adequades per producte i equips. / Protecció front a insectes o animals / Control d’accés personal no autoritzat

Zonas de produccio:

Disposició: segons les fases lògiques de producció / Superfícies àmplies: evitar confusions, contaminacions, omissions d’etapes... / Superfícies llises, sense esquerdes ni despreniments (parets, terres, sostre). Facilitat de desinfecció i neteja. / Instal·lacions auxiliars: sense zones difícils de netejar. / Desaigües amb comportes de retenció

Ventilació adequada

, amb Temperatura, Humitat, Mida de partícula dels filtres , Producte tractat en cada sala, Operacions que es realitzen, Condicions de l’entorn exterior.

Zona emmpagatzematge:

Capacitat per: Matèries primeres, Material envasat, Productes intermedis, Material elaborat i productes acabats, Quarantena, Rebutjats, Tornats, Retirats (lots afectats), / Com te de ser la zona : Netes, Segons material ( Humitat i temperatura), Zones de recepció i expedició: ( Protecció factors climatològics, Neteja de materials d’entrada), Marcar/protegir zones de quarantena, Presa de mostres: zona separada., Especial atenció: material d’envasat, etiquetat o imprès

Control de qualitat: separats de zones de producció

Sobretot en laboratoris amb control biològic o radiofàrmacs (separats entre sí) / Amplis: evitar confusions i contaminacions creuades. Sales separades per protegir instruments sensibles de vibracions, pertorbacions elèctriques, humitats, etc. / Si és un laboratori amb mostres biològiques o radioactives, caldrà adaptar mesures especials

Zonas secundaries:

Sales de personal: separades d’altres zones / Lavabos / Tallers / AÏLLATS de les restants zones / Entrada pròpia / Instal·lació de ventilació pròpia.

Planta Farmaceutica

Fase I: construcció de la Planta Industrial de Fabricació // Fase II: Instal·lació de sistemes i equips // Fase III: Engegada de totes les instal·lacions i equips // Fase IV: Validació/Qualificació del funcionament

GMP: Edificis i intalacions

PRINCIPI GENERAL → “Els locals i l’equip s’ha de situar, dissenyar, construir, adaptar i mantenir de manera convenient a les operacions que s’hi realitzin. La seva disposició i disseny han de tendir a minimitzar el risc d’errors i permetre una neteja i manteniment efectius per evitar la contaminació creuada, l’acumulació de pols o brutícia, i en general, qualsevol efecte negatiu sobre la qualitat del producte.” / “La il·luminació, temperatura, humitat i ventilació cal que siguin les adequades de manera que no afectin negativament, de manera directa o indirecta, als productes farmacèutics durant la seva fabricació i emmagatzemament ni a la precisió del funcionament dels equips.” / “Els locals s’han de dissenyar i equipar de manera que s’aconsegueixi una màxima protecció contra l’entrada d’insectes o altres animals.”

IMPORANT

Actuació sobre la contaminació creuada / Qualitat dels materials de construcció / Condicions de llum, humitat, temperatura i ventilació / Qualitat de l’aire / Pressions d’aire / Flux de personal / Flux de materials.// Nrmes d'instalaccio / Planta Farmaceutica: La instal·lació s’haurà de dissenyar en funció de dos objectius primordials: adaptació a les formes farmacèutiques a fabricar i evitar la contaminació de productes farmacèutics / ntejar en ellas i manteniment / Superficioes no toxiques / Departament de Produccio i Control de Qualitat, aillats de l'exterior / Emmpagatzematge a T i Humitat adequades / CRITERIS: EMPLAÇAMENT: zones allunyades d’: Àrees ambientalment contaminades - Àrees afectades per inundacions - Àrees exposades a infeccions per plagues - Àrees de les que no es poden retirar de manera eficaç les deixalles líquides i sòlides / Terreny pla / Sòl amb suficient resistència mecànica / DISTRIBUCIÓ de les àrees: Àrea de magatzem: locals d’emmagatzematge - Àrea de producció i fabricació - Àrea de control de qualitat - Àrees diverses: recepció, serveis higiènics, zona de neteja, deixalles, vestuaris, oficines, etc. // QUALITAT DELS MATERIALS Llisos / No partícules (no disgregables) / Fàcils de netejar i sanititzar / Hi ha diferències entre la fabricació estèril i la no estèril / TERRA: Alta resistència, no absorbents, de neteja i sanitització fàcil, sense fissures ni esquerdes, antilliscant i resistent al desgast. / PARET: Materials clars, resistents a l’aigua i al fregament amb màquines, eines i carros, sense fissures ni esquerdes / SOSTRES: Resistents, llisos, rentables i ssanititzable // Aigua potable: Consumhuma, corporal, neteja instalacions / aigua purificada: neteja instalcions, fabricaccio de productes no esterils / H20 Injeccio: neteja de maquinària per esterilitzar, neteja del material de condicionament primari estèril, fabricació de productes estèrils / H20 no potable: sistemes contra incendis, producció de vapor, refrigeració, etc. / DRENANTGE : Embornals (font de contaminaccio ) i sifons (obligatoris en Embornals) // FINESTRES : per iluminar, no s'obren / PORTAS : Portas sense comunicacio directa amb contaminaccio, amb disseny adequat que no passi aire i filtres.

FLUX de fabricaccio

en cercle, en U i en linia recta / VENTILACCIO: filtros HEPA, cambres de Flux / Contaminaccio Creuada: mal disseny, mala neteja, fabricaccions simultanies, mala higuene personal / Combatre contaminaccio: Externa ( Disseny adequat, Instal·lació de filtres: encluses, dutxes d’aire, àrees de descontaminació) , Interna ( Normativa estricte de fabricació, Compartimentació, Neteja: instal·lacions, equips, roba de feina,..., Fabricació per campanyes)

HIGIENE P: FARMACEUTICA, El personal cal anar uniformat adequadament, responsabilitat de netejar despres de acabar la feina a la fábrica, per evitar possibles infeccions en la fabricaccio i millorar la qualitat.

Materials

Aspiradora + filtre HEPA (vidres, pols ...) , máquinas de neteja automatiques, neteja manual: mopes, esponges etc..

// Productes de neteja: Aigua + detergents ( amonis quaternaris) que no siguin toxics. / /// ESQUEMA DE NETEJA:  Fabricació i control de qualitat : 1- Terres: aspirador de filtre HEPA/ màquina automàtica,  aigua + detergent-antisèptic /  aclarir amb la mateixa màquina i assecar. // 2- Parets, vidres i sostres:  aspirrador + filtre  HEPA / Netejar zona amb mopa o esponja / Aclarir /  Assecar /// Magatzems: 1- Terra: aspirdor / maquinaria automatica de aigua i detergent antiseptic / 2- Parets i prestatgerias i armaris : aspirador/  3: vidres: Aspirar, netegar amb esponga  o mopa amb aigua i assecar/ 4- Palets:1 cop al mes aspirar debaix /// Frquencia : Cada cop realitzat el treball, acabat el porducte o calqgui netejar una suoerfficie // Registres : Resum de la neteja i sanittajacio diaria de la planta / fitxa de neteja historica de cada modul

HIGIENE PERSONAL: Neteja periodica de roba, a part de roba norma, en general 1 cop a la setmana. 

SALA BLANCA: LAYOUT Protegir de la contaminació ambiental i la contaminació creuada / Preveure el flux de manera lògica, seqüencial i directa / Proporcionar accés adequats: control, vestidors, sales blanques,.. Augmentant els requeriments de fora cap a dins / Minimitzar els moviments (distàncies), material que no contamini i facil de mantenir i netejar. / RENOVACIO D'AIRE: Les renovacions d’aire s’hauran d’avaluar depenent dels paràmetres requerits per la temperatura i la humitat. tenen filtre HAPA. //T i HUMITAT:  El control de temperatura és un requisit per proporcionar condicions estables: 1 materials, 2 instruments, 3 personal / El control d’humitat és necessari per: 1 Prevenir el creixement microbià, 2 Eliminar l’electricitat estàtica, 3 Proporcionar confort al personal, 4 Prevenció de l’absorció d’humitat per part de la pols. ///Asèptic vs estèril: Asèptic significa que la producció s’ha fet sense cap tipus de contaminació (contamination-free) i que no es reproduirà cap tipus de microorganisme patògen viu (bacteris, virus i altres). Mentre que estèril descriu un producte totalment lliure de gèrmens. /// Què vol dir asèptic? L'absència de microorganismes capaços de causar infecció o contaminació. /// Què és una àrea asèptica? Un control ambiental per la producció asèptica, són diverses zones, on el subministrament d’aire, materials, equipament i personal estan regulats per tenir un nivell acceptable de contaminació de partícules i microorganismes. //  Procés asèptic vs. Esterilització terminal :  AsepticProcessing( treball asèptic ) → l’esterilització és un procés previ a la dosificació/ envàs. La dosificació es fa en sales o màquines de grau A. / Terminal Sterilizations: → l’esterilització té lloc després d’haver omplert i condicionat el producte. Es fan servir mètodes com la irradiació. Per tant, podem treballar en sales de grau C, ja que l’esterilització es farà a posteriori. //// Procés asèptic ( sala blanca)  : Les sales netes s'utilitzen en els sectors farmacèutic i alimentari per garantir els més alts nivells d'higiene en la realització de treballs essencials. Estan dissenyades per garantir que es mantinguin en tot moment nivells extremadament baixos de partícules, incloent organismes en l'aire, pols i partícules vaporitzades. Aquestes partícules es transporten de forma natural per l'aire, però poden ser perilloses per a certs processos. Per exemple, quan es processen productes carnis o lactis, limitar la quantitat de bacteris en l'àrea de preparació és vital per a garantir la seguretat dels consumidors. 

Els filtres d'aire d'alta eficiència per partícules (HEPA) i els filtres d'aire de partícules ultrabaixes (ULPA) garanteixen que l'aire dins d'una sala blanca o un espai designat estigui lliure de partícules.

GMP: PRINCIPI 1: Procediments escrits pas a pasTots els procediments operatius i instruccions de treball s'han d'escriure i posar a disposició dels empleats per a una millor comprensió dels procediments de treball de les instal·lacions. Els procediments operatius estàndard són mètodes establerts que s'han de seguir rutinàriament per a la realització de les operacions designades. / PRINCIPI 2: Seguir procediments En la indústria alimentària és fonamental que s'estableixin bons procediments per garantir un rendiment controlat i consistent. Els procediments escrits han de ser concisos i lògics perquè sigui fàcil de seguir i entendre. Mentre seguiu SOP o procediment escrit, és important marcar que no s'han de prendre dreceres, ja que condueixen a desviacions del procediment que poden comportar perills. / PRINCIPI 3: Treball documental La documentació ràpida i precisa del treball proporciona informació oficial o serveix com a registre que ajuda en el compliment i la traçabilitat. En cas d'error, aquests registres poden servir de base d'investigació. Per exemple, manual d'usuari de l'equip, manual GMP / PRINCIPI 4: Validar el treball Establir proves documentals que el procediment, procés o activitat i producció manté el nivell de compliment desitjat en totes les etapes. Mantenir i validar un rendiment consistent és molt important. Cal seguir correctament els procediments escrits. / RINCIPI 5: Integrar la productivitat, la qualitat i la seguretat en les instal·lacions i equipsDurant la construcció de les instal·lacions i equips de l'empresa és important integrar la productivitat, la qualitat i la seguretat dels empleats. El disseny i l'assignació de la ubicació dels equips s'han d'adaptar al seu ús previst. Segregació de materials, productes i els seus components per minimitzar la confusió i el potencial de barreja i error Això reforça els objectius de qualitat i consistència en totes les etapes del procés. La qualitat del producte es veu afectada per factors com l'aire, l'aigua, els llamps i la temperatura de ventilació. 

PRINCIPI 6: Mantenir instal·lacions i equips Un manteniment adequat dels equips i instal·lacions amb documentació vàlida que avali els detalls per al manteniment minimitza qualsevol problema de seguretat i evita possibles problemes relacionats amb la contaminació i el control de qualitat. Un calendari de manteniment adequat evita l'avaria de l'equip, redueix el risc de contaminació del producte i manté l'estat validat de la instal·lació o equip. PRINCIPI 7: Definir, desenvolupar i demostrar la competència laboral A cada empleat se li ha de proporcionar formació les activitats de la qual podrien afectar la qualitat del producte. La formació ha de ser inclusiva de la formació bàsica sobre teoria i pràctica de GMP, així com la formació relacionada amb els rols. Els empleats han de demostrar la competència laboral produint productes de qualitat d'una manera segura i eficient.  PRINCIPI 8: Fer de la neteja un hàbit diari Aquest principi assenyala la importància de garantir que un producte estigui protegit de la contaminació practicant una bona higiene. Això es pot aconseguir incorporant diàriament la neteja al lloc de treball. S'ha de seguir diligentment tot el procediment de neteja i higienització. A part d'informar de les condicions que poden conduir a la contaminació, és important minimitzar el contacte humà amb productes i equips. La contaminació dels aliments pot ser de naturalesa física, química o microbiològica. La contaminació pot ser de forma indirecta, així com la transferència involuntària d'un a un altre suposant un perill com l'al·lergogen. PRINCIPI 9: Incorporar la qualitat al producte Cada pas en el cicle de vida dels productes requereix controls eficaços per assegurar la qualitat del producte que es pot aconseguir mitjançant el control dels components, el control del procés de fabricació, els controls d'embalatge i etiquetatge, els controls de retenció i distribució PRINCIPI 10: Realitzar auditories de compliment i rendiment L'única manera de determinar fins a quin punt s'està implementant GMP és realitzar auditories planificades i periòdiques. S'han de fer auditories per avaluar si la instal·lació segueix GMP. Les auditories es poden dur a terme internament per garantir el compliment de GMP mitjançant auditories internes o auditories externes poden ser realitzades per organismes externs com FDA, etc.