Mutaciones Genéticas y su Impacto en el Cáncer y las Enfermedades Hereditarias

Cáncer de Mama

El BRCA2 es una proteína codificada por el gen BRCA2, siendo clasificado como un gen supresor de tumores. Este gen juega un rol muy importante en la reparación de cortes en la doble hebra del ADN. El gen BRCA2 está localizado en el brazo largo (q) del cromosoma 13 en la posición 12.3 y posee herencia autosómica dominante.

El BRCA2 puede sufrir cambios o mutaciones, los cuales suelen causar un incremento en el riesgo de sufrir cáncer de mama.

Estas mutaciones afectan la expresión del gen por la adición de un codón de terminación prematura en el marco de lectura abierta, conduciendo a la producción del truncamiento de la proteína BRCA2. Esto provoca un splicing incompleto que dificulta la transcripción de ARN.

Es importante recalcar que en el exón 21 se produce una diferencia de tamaño en los nucleótidos. Existe una variación de 46 pares de bases en el intrón dependiendo si es un gen mutado o no, el cual está relacionado directamente con el splicing o corte de intrones y empalme de exones teniendo como objetivo la transcripción del ARN.

Virus del Papiloma Humano (VPH) y Cáncer

Los VPH infectan las células epiteliales. Estas células, que se organizan en capas, cubren las superficies internas y externas del cuerpo, incluso de la piel, de la garganta, del aparato genital y del ano.

El genoma del VPH contiene al menos dos genes cuyos productos de proteínas funcionan como oncogenes. Estos genes se denominan E6 y E7. Las proteínas E6 y E7 inhiben las proteínas supresoras de tumores humanos p53 y pRb. La inactivación de p53 conduce a la inmortalización celular y la inactivación de pRb conduce a que la división celular aumente. Aunque cualquiera de estas mutaciones tiene el potencial de dar lugar a la aparición del cáncer, la capacidad de VPH para inactivar los supresores de tumor aumenta aún más la eficiencia de la transformación de células normales a cancerosas, como en el cáncer de cuello uterino, especialmente los tipos de VPH 16, 31, 33, 45 y 58.

Distrofia Muscular de Duchenne

Se define como un desorden neuromuscular letal hereditario (degenerativa y progresiva), recesivo ligado al cromosoma X; la cual tiene una clasificación de acuerdo a su grado de expresión.

Esta enfermedad es causada por la mutación del gen de la distrofina en el locus Xp21.2 en el cromosoma X. En esta enfermedad, la proteína distrofina falta totalmente, está disminuida o se encuentra en formas anormales (mutada). El gran tamaño del gen causa la alta tasa de mutación.

Las mutaciones en el gen de la distrofina cambian la estructura, la función de esta o impiden que cualquier distrofina funcional se produzca.

El 60% de las mutaciones observadas en la DMD son deleciones y la localización de las deleciones se centra principalmente en un gran intrón entre los exones 44 y 45.

Mutaciones Sin Sentido y su Impacto en la Distrofina

Si uno tiene un marco de lectura de ATG de codón en codón y digamos que esta proteína tenga 3685 aminoácidos, tienen que continuar el marco de lectura desde el primer codón hasta el último codón que será el TGA del stop (normal).

Sin embargo, en algunas mutaciones producto de un splicing alternativo o de otra puede generar que en el transcrito se genere un marco de lectura distinto, es decir que se modifica un marco de lectura diferente. ¿Qué quiere decir esto? Que sigue teniendo el ATG pero que en la mitad o antes aparezca un codón stop, que antes no estaba ese codón stop y este se hace funcional y el que estaba al final ya no importa quedando sin funcionalidad. Entonces ocurre una interrupción en el marco de lectura producida por una deleción o una mutación puntual que genere un codón stop prematuro y esa mutación se llama sin sentido (nonsense).

Donde ocurre el cambio es a nivel del ARN mensajero, no en el genoma, y allí aparecerá algo que no estaba antes afectando el marco de lectura de la distrofina. Entonces este ARN mensajero se transcribe y se traduce una proteína defectuosa.