MicroRNA: Reguladores Clave de la Expresión Génica y su Biosíntesis

Los miRNA: Nuevos Reguladores de la Expresión Genética

Los miRNA son una familia de pequeños RNA monocatenarios no codificantes de 21-25 nucleótidos que se relacionan, pero son diferentes, a los RNA interferentes. Los miRNA reprimen la expresión génica al unirse directamente a la región 3’ no traducida (UTR, del inglés untranslated region) de un RNA mensajero (RNAm) blanco e inducir la degradación o inhibición de la traducción del transcrito de manera específica.

Origen y Distribución Genómica

Los miRNA son codificados en diversas regiones a lo largo de todo el genoma humano en loci que previamente se consideraban sin función. Se cree que los miRNA se originaron como una defensa del hospedero contra el material genético extraño, como los virus de RNA y elementos de transposición. Los miRNA están ampliamente representados en la escala evolutiva, ya que han sido identificados en vertebrados, artrópodos, plantas y organismos unicelulares.

Impacto en la Regulación Genética

Estimaciones del número total de genes que codifican los miRNA en humanos calculan más de 1,000 distintos loci. De manera interesante, se considera que un solo miRNA puede influir en la producción de al menos 200 proteínas distintas al ser capaz de unirse de manera específica a diversos transcritos blancos al mismo tiempo. Dado el número actual de miRNA caracterizados y las predicciones bioinformáticas de los potenciales transcritos blancos, se considera que cerca de una tercera parte de todos los genes humanos puede estar regulada a nivel postranscripcional por acción de los miRNA.

Funciones en Procesos Biológicos

De acuerdo con la potencialidad de los miRNA para regular la expresión de múltiples genes celulares, no es ninguna sorpresa que los miRNA desempeñen un papel importante en diversos procesos biológicos fundamentales, tales como:

• Desarrollo
• Diferenciación
• Proliferación
• Crecimiento
• Apoptosis
• Respuesta al estrés
• Metabolismo
• Secreción de insulina y hormonas

Biosíntesis de miRNA

Los genes que codifican a los miRNA se localizan en diferentes regiones del genoma y su transcripción puede estar regulada de manera independiente por promotores únicos, como en el caso del miR-132a. Sin embargo, la mayoría de los genes que codifican para los miRNA están presentes en los intrones y en regiones intergénicas.

Organización Genómica

Cuando se encuentran localizados en los intrones y tienen la misma orientación que el gen en el que residen, pueden ser cotranscritos como parte del RNAm del gen hospedero. En algunos casos, los miRNA se traslapan o están integrados dentro de los exones de los transcritos y pueden encontrarse también en las regiones 5’ o 3’ no traducidas. El resto de los genes de miRNA que se encuentran dentro de regiones intergénicas están posicionados en grupos o clusters, por lo que son transcritos como un RNAm policistrónico a partir de un promotor común.

Procesamiento Molecular

Los miRNA son sintetizados por la RNA polimerasa II, que inicialmente produce un transcrito largo precursor. Durante la transcripción, se forman regiones que tienen la capacidad de formar una horquilla mediante apareamiento de secuencias complementarias, generando así un miRNA primario (pri-miRNA) bicatenario. Estos pri-miRNA son producidos a partir de los intrones después de que estos han sido separados mediante el proceso de corte y empalme (splicing) del RNAm hospedero, o alternativamente, son procesados directamente a partir de un RNAm hospedero por el complejo microprocesador conformado por la enzima Drosha y la proteína DGCR8, sin intervención de la maquinaria de splicing.

Los pri-miRNA poseen una estructura de CAP en su extremo 5’ UTR y son poliadenilados en su extremo 3’ UTR, tal como ocurre con los RNAm celulares. La estructura secundaria de tallo-burbuja del pri-miRNA es reconocida y procesada por la enzima Drosha, la cual posee actividad de RNAsa tipo III, generando precursores de 70-100 nucleótidos llamados miRNA precursores (pre-miRNA). El pre-miRNA es una secuencia que se conforma de una estructura