Metabolismo de Proteínas, Purinas y Pirimidinas: Síntesis, Funciones y Trastornos Asociados

Metabolismo de las Proteínas

Los términos metabolismo de las proteínas o metabolismo proteico hacen referencia a los diversos procesos bioquímicos responsables de la síntesis de aminoácidos y de proteínas, por medio del anabolismo proteico, y la degradación de proteínas.

Importancia de las Proteínas en el Metabolismo Celular

¿Cuál es la importancia de las proteínas en el metabolismo celular? Al igual que algunos tipos de hormonas, las proteínas mensajeras transmiten señales para coordinar procesos biológicos entre diferentes células, tejidos y órganos. Estas proteínas brindan estructura y soporte a las células. A mayor escala, también permiten que el cuerpo se mueva.

Aminoácidos No Esenciales

No esencial significa que nuestros cuerpos pueden producir el aminoácido, aun cuando no lo obtengamos de los alimentos que consumimos. Dentro de este grupo, los tres primeros, glutamato, glutamina y prolina, tienen una vía anabólica compartida.

• Comienza con glutamato deshidrogenasa, que agrega amonio al α-cetoglutarato en presencia de NADPH para formar glutamato.

Esta es una reacción clave para toda la síntesis de aminoácidos: el glutamato es un donante de nitrógeno (grupo amino) para la producción de todos los demás aminoácidos.

Aminoácidos Esenciales

• Los aminoácidos esenciales no los puede producir el cuerpo.
• En consecuencia, deben provenir de los alimentos.

Los 9 aminoácidos esenciales son:

1.- Histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano, valina.

• Los aminoácidos esenciales implican que la única fuente de estos aminoácidos en esos organismos es la ingesta directa a través de la dieta.
• Cuando un alimento contiene proteínas con todos los aminoácidos esenciales, se dice que son de alta o de buena calidad.
• Algunos de los alimentos con todos los aminoácidos esenciales son: la carne, los huevos, los lácteos, la soja y sus derivados, la quinua.
• Combinaciones de alimentos que suman los aminoácidos esenciales son: garbanzos y avena, trigo, maíz, lentejas, arroz y maníes.

Balance de Nitrógeno

Balance positivo: exceso de nitrógeno ingerido en embarazo y crecimiento.

Balance negativo: egreso excedente en intervención quirúrgica y cáncer.

Ubiquitina

¿Qué es la ubiquitina?

• La ubiquitina es una pequeña proteína altamente conservada y ampliamente distribuida en todos los organismos eucariotas.
• Su función principal es la de regular la degradación de proteínas en las células mediante un proceso conocido como ubiquitinación.

Ciclo de la Urea

• La conversión de amoníaco (NH₃) a carbamoil fosfato.
• 2.- La introducción de la ornitina en la transformación del carbamoil fosfato a citrulina.
• 3.- La transformación de la citrulina en argininosuccinato que implica aspartato y energía química (ATP).
• 4.- La conversión de argininosuccinato en arginina con fumarato como subproducto.
• 5.- La formación de urea y ornitina a partir de arginina.
• Primera reacción del ciclo de la Urea: Esta primera reacción se lleva a cabo en el interior de la mitocondria. Una molécula de dióxido de carbono (CO₂) en forma de ión bicarbonato (HCO₃^-) se combina con un amoniaco (NH₃) para dar Carbamoil-fosfato. Esta reacción irreversible es catalizada por la Carbamoil Fosfato Sintetasa y requiere de 2 moléculas de ATP.
• Segunda reacción del ciclo de la Urea: En el siguiente paso, el Carbamoil es transferido a la Ornitina formando Citrulina y la consiguiente liberación de un fosfato inorgánico (Pi). Es catalizada por la enzima Ornitina Transcarbamoilasa (Número EC 2.1.3.3) y también ocurre en la mitocondria. La Citrulina debe salir de la mitocondria para continuar con el Ciclo de Urea, para ello usa un transportador llamado ORC (del inglés Ornithine Carrier).
• Tercera reacción del ciclo de la Urea: En esta reacción, la Citrulina se une al aminoácido Aspartato para formar Arginino-succinato. Es catalizada por la enzima Arginino-succinato Sintetasa y requiere la energía de dos grupos fosfato del ATP, liberando pirofosfato inorgánico (PPi), para activar a la Citrulina.
• Cuarta reacción del ciclo de la Urea: La enzima Arginino-succinato Liasa cataliza la ruptura del Arginino-succinato en Arginina y Fumarato. La Arginina continuará en el Ciclo de la Urea, mientras que el Fumarato podrá entrar al Ciclo de Krebs y formar Oxaloacetato que a su vez puede formar Aspartato (por una reacción de transaminación) y reponer el que ha sido usado en la reacción anterior. De esta manera, el Ciclo de la Urea y el Ciclo de Krebs están interconectados.
• Quinta reacción del ciclo de la Urea: Finalmente, la enzima Arginasa hidrolisa a la Arginina en Ornitina y Urea, terminando así el ciclo. La Ornitina iniciará otra serie de reacciones mientras que la Urea será liberada al torrente sanguíneo para su eliminación.
• El nitrógeno es un elemento sumamente importante para los organismos, ya que forma parte de los aminoácidos, por lo que su utilización debe ser optimizada lo más posible.
• Los aminoácidos que sobrepasan las necesidades metabólicas para sintetizar nuevas proteínas y otras biomoléculas, no pueden almacenarse como ocurre con los ácidos grasos y la glucosa, por lo tanto, son catabolizados.
• El nitrógeno que contienen es en su mayoría excretado, el resto de la estructura es utilizado como fuente de energía.
• Parte del nitrógeno de los aminoácidos degradados es utilizado para sintetizar las bases púricas y pirimidínicas.

Transaminación y Desaminación

Transaminación y desaminación: El grupo -amino (nitrógeno) de los aminoácidos es separado del esqueleto de carbono, mediante el desarrollo coordinado de la transaminación y la desaminación oxidativa.

¿Qué es la transaminación? Es un proceso bioquímico fundamental que ocurre en el metabolismo de los aminoácidos en el cuerpo humano y en otras formas de vida. Este proceso implica la transferencia de un grupo amino (-NH₂) de un aminoácido a un alfa-cetoácido.

¿Qué es la desaminación? Es el proceso a través del cual se eliminan los grupos amino de los aminoácidos, liberando amoníaco citotóxico libre: amoníaco → amonio → urea o ácido úrico a través del ciclo de la urea en el hígado.

Péptidos, Polipéptidos y Proteínas

¿Qué son estos compuestos son derivados de aminoácidos?

• El compuesto formado recibe el nombre de péptido.
• Dos aminoácidos unidos forman un dipéptido, tres reciben el nombre tripéptido y una cadena más larga de aminoácidos recibe el nombre de polipéptido.
• Cuando la cadena polipeptídica tiene más de 100 aminoácidos se denomina proteína.
• Los defectos congénitos del metabolismo de los aminoácidos, también llamados aminoacidopatías, son trastornos genéticos de carácter autosómico recesivo y se incluyen dentro del grupo de enfermedades raras. Estos defectos producen trastornos tanto en la síntesis como en la degradación de los aminoácidos.
• Son trastornos genéticos poco comunes por los cuales el cuerpo es incapaz de convertir los alimentos en energía de manera apropiada.
• Estos incluyen la fenilcetonuria y la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce.

Porfirinas y Hemoglobina

• El conocimiento de la bioquímica de las porfirinas y el grupo hemo es fundamental para la comprensión de las diversas funciones de las hemoproteínas en el organismo, y patologías asociadas a las mismas.
• Las porfirinas son compuestos cíclicos formados por la unión de cuatro anillos pirrólicos enlazados por puentes metenilo (-HC=).
• Hemoglobina: Es una ferroporfirina unida a la proteína globina.
• Sirve como medio de transporte del oxígeno en la sangre. Las porfirinas ayudan a formar muchas sustancias importantes en el cuerpo. Una de estas es la hemoglobina.
• Esta es la proteína en los glóbulos rojos que transporta oxígeno en la sangre.

Estructura y Función de las Porfirinas

¿Qué son las Porfirinas? Compuestos orgánicos con un anillo de cuatro anillos pirrólicos. Fundamentales en la formación de biomoléculas esenciales: Hemoglobina, Clorofila.

• Síntesis del Hemo: Se produce en el hígado y la médula ósea.
  • Precursores: glicina (no esencial) y succinil-CoA.
• Estructura del Hemo: Contiene un ion de hierro en su centro.
  • Permite la unión al oxígeno.
• Formación de Hemoglobina: Compuesta por cuatro cadenas polipeptídicas.
  • Cada cadena se une a un hemo.
  • Puede transportar hasta cuatro moléculas de oxígeno.
• Origen de las Porfirinas: Se sintetizan en diversos tejidos de organismos vivos:
  • Hígado
  • Médula ósea
  • Cloroplastos en plantas
• Clave en procesos biológicos:
  • Fotosíntesis
  • Respiración celular

Fotosíntesis: Ecuación General

6CO₂ + 6H₂O + luz solar → C₆H₁₂O₆ + 6O₂

• Esto significa que se utilizan dióxido de carbono y agua, junto con la luz solar, para producir glucosa y oxígeno.
• Los aspectos bioquímicos de las porfirinas y de los pigmentos biliares son temas estrechamente relacionados.
• El hem se sintetiza de las porfirinas y hierro, productos de la degradación del hem son los pigmentos biliares y hierro.
• Los aspectos bioquímicos de las porfirinas y del hem son básicos para entender las diversas funciones de las hemoproteínas y las porfirias, un grupo de enfermedades causadas por anormalidades en la vía de la biosíntesis de porfirina.
• Un estado clínico mucho más común es la ictericia, una consecuencia de una concentración plasmática alta de bilirrubina, debido sea a sobreproducción de bilirrubina o a fracaso de su excreción.
• El proceso de síntesis del hemo tiene lugar en la mitocondria y el citosol.

En las mitocondrias: la succinil coenzima A (CoA) + glicina = ácido aminolevulínico (catalizada por la enzima ácido aminolevulínico sintasa).

• El hígado y la médula ósea son los principales órganos donde se sintetiza el hemo, principalmente para la síntesis de citocromo p450 y hemoglobina, respectivamente.
• GLICINA + SUCINIL CoA
• LA SINTETASA (NECESITA VIT.B6)
• ACIDO AMINOLEVULINICO
• PROTOPORFIRINA IX
• FERROQUELATAS / HEMOSINTETASA
• GRUPO HEMO
• En el proceso de catabolismo, el hemo se convierte en pigmentos biliares, de los cuales se excreta la bilirrubina.
• Las mutaciones que involucran a las enzimas en la síntesis del hemo conducen a un grupo de trastornos conocidos como porfirias y un defecto en el catabolismo del hemo causa hiperbilirrubinemias.

Colestasis e Ictericia

• La colestasis se define como la disminución o la ausencia del flujo normal de la bilis desde el hígado hasta el duodeno.
• La bilis fluye en condiciones normales desde las células hepáticas por un sistema colector representado por los conductos biliares intrahepáticos.
• Las distintas causas de colestasis pueden ser responsables del aumento de la bilirrubina, si bien puede existir colestasis sin ictericia.
• Si el lugar donde radica esta alteración es el hepatocito o las vías biliares situadas en el interior del parénquima hepático, la colestasis es intrahepática; por el contrario, si la obstrucción es posterior a la salida de las vías biliares del hígado recibe el nombre de extrahepática.
• Las colestasis intrahepáticas se deben a una amplia variedad de causas que, a pesar de poseer un sustrato morfológico muy diferente, tienen como rasgo común la reducción del flujo biliar.
• En cuanto a las colestasis extrahepáticas, consiste en una obstrucción parcial o total de las vías biliares extrahepáticas que impiden el paso de la bilis hasta el duodeno.
• El término «ictericia» incluye todas las entidades nosológicas debidas exclusivamente a un trastorno del metabolismo de la bilirrubina.
• a) Ictericia por aumento de la bilirrubina no conjugada.
• b) Ictericia por aumento de la bilirrubina conjugada.
• c) Ictericia mixta.

La mayoría de los recién nacidos tienen algún color amarillento en la piel. Esto se llama ictericia fisiológica. Usualmente es más notoria cuando el bebé tiene de 2 a 4 días. La mayoría de las veces, no causa problemas y desaparece al cabo de 2 semanas.

• La ictericia obstructiva se produce como consecuencia de la interrupción o la dificultad al flujo de bilis en cualquier punto entre el canalículo biliar y el duodeno. Se caracteriza por hiperbilirrubinemia. En caso de obstrucción biliar completa o incompleta, se observa una decoloración total (acolia) o parcial (hipocolia) de las heces.

Anemia Hemolítica

• La anemia hemolítica es una afección sanguínea que ocurre cuando los glóbulos rojos se destruyen más rápido de lo que se pueden reemplazar.

Causas de la Anemia Hemolítica

• Afecciones autoinmunes.
• Falla de médula ósea.
• Complicaciones de transfusiones de sangre.
• Infecciones.
• Afecciones sanguíneas heredadas como anemia.
• Las anemias hemolíticas se clasifican por su etiología en congénitas (AHC) y adquiridas (AHA).
• La anomalía reside en un componente del propio hematíe: membrana, molécula de hemoglobina o alteración metabólica.

Metabolismo de Nucleótidos de Purina y Pirimidina

Síntesis de Purinas: Las purinas (adenina y guanina) se sintetizan de novo a partir de precursores como el ácido glutámico, glicina, aspartato y tetrahidrofolato. Este proceso tiene lugar principalmente en el citoplasma y requiere múltiples pasos enzimáticos.

Reciclaje de Purinas: Las purinas se pueden reciclar a partir de nucleótidos de purina degradados. El principal componente del proceso de reciclaje es la conversión de nucleótidos de purina a nucleósidos y luego a bases libres, como hipoxantina y guanina, seguido de su conversión nuevamente a nucleótidos.

Metabolismo de Nucleótidos de Pirimidina

• Síntesis de Pirimidinas: Las pirimidinas (citosina, timina y uracilo) se sintetizan de novo a partir de precursores como el ácido carbamoilfosfato y aspartato. Este proceso ocurre principalmente en el citoplasma y mitocondria y requiere múltiples pasos enzimáticos.
• Reciclaje de Pirimidinas: Las pirimidinas también se pueden reciclar a partir de nucleótidos de pirimidina degradados. El proceso de reciclaje implica la conversión de nucleótidos de pirimidina a bases libres (citosina, timina y uracilo) y su posterior reincorporación a nucleótidos.
• Reaplicación: La reaplicación, en el contexto de la biología molecular, se refiere al proceso mediante el cual se reconstruye el ADN después de que se haya dañado o se haya perdido durante la replicación normal o por daños ambientales. Durante la reaplicación, las células utilizan mecanismos de reparación del ADN para corregir errores y restaurar la secuencia genética correcta.
• En resumen, el metabolismo de nucleótidos de purina y pirimidina es esencial para la síntesis y reciclaje de las bases nitrogenadas utilizadas en la síntesis del ADN y ARN, mientras que la reaplicación es un proceso crucial para la reparación del ADN dañado.
• El ácido glutámico, la glicina y el aspartato son aminoácidos, que son los bloques de construcción fundamentales de las proteínas.
• Ácido glutámico: También conocido como glutamato, es un aminoácido no esencial que se encuentra en una amplia variedad de alimentos, especialmente en aquellos ricos en proteínas como la carne, el pescado, los lácteos y las legumbres. Es un neurotransmisor excitatorio en el sistema nervioso central y desempeña un papel importante en la función cerebral.
• Glicina: Es el aminoácido más simple y más común en las proteínas. Es un aminoácido no esencial, lo que significa que el cuerpo humano puede sintetizarlo por sí mismo. Se encuentra en alimentos como carne, pescado, lácteos y legumbres. La glicina tiene numerosas funciones en el cuerpo, incluyendo su papel como neurotransmisor inhibitorio en el sistema nervioso central y su contribución a la síntesis de proteínas y otros compuestos.
• Aspartato: También conocido como ácido aspártico, es un aminoácido no esencial que se encuentra en una variedad de alimentos ricos en proteínas, como carne, pescado, lácteos y legumbres. El aspartato desempeña varios roles importantes en el cuerpo, incluyendo su participación en la síntesis de proteínas, su función como neurotransmisor excitatorio en el sistema nervioso central y su contribución al ciclo del ácido cítrico en la producción de energía.
• Estos aminoácidos son fundamentales para la salud y el funcionamiento del cuerpo humano, participando en una amplia variedad de procesos biológicos.

Enfermedades Relacionadas con el Metabolismo de Purinas y Pirimidinas

Enfermedades del metabolismo de las purinas: gota, síndrome de Lesch-Nyhan, deficiencia de adenosina desaminasa, deficiencia de nucleósido purina fosforilasa.

• Definición de la enfermedad: Es un trastorno genético del metabolismo de pirimidinas poco frecuente caracterizado por la aparición precoz de anemia megaloblástica, retraso global del desarrollo, acompañado de sobre-excreción urinaria masiva de ácido orótico (en ocasiones con cristaluria de ácido orótico).
• También se han descrito pacientes sin anemia megaloblástica, pero con manifestaciones adicionales como epilepsia.

Ácido Orótico

¿Qué es ácido Orótico y para qué sirve? El ácido orótico, es un compuesto intermedio en la síntesis de las pirimidinas, que nuestro organismo sintetiza en cantidades necesarias, es producido por la flora intestinal.

• Sus sales conocidas como orotatos son utilizadas para transportar minerales en suplementos dietéticos aumentando su biodisponibilidad.

Biosíntesis de nucleótidos de purina: síntesis de intermediarios anfibólicos, fosforribosil pirofosfato, fosforribosilamina, ribonucleótidos.

La purina se sintetiza en el hígado, con 3 cifras bajas de PRPP glutamil aminotransferasa, NO se puede sintetizar 5-fosforribosilamina.

Ácido úrico: C₅H₄N₄O₃

• ¿Cuál es la función del sitio alostérico? Sitio de una enzima que al unirse a un modulador, provoca que la enzima sufra un cambio conformacional que puede alterar sus propiedades catalíticas o de unión.
• ¿Qué es el alopurinol y para qué sirve? El alopurinol pertenece a una clase de medicamentos llamados inhibidores de la xantina oxidasa. Su acción consiste en reducir la producción de ácido úrico en el organismo. Los niveles elevados de ácido úrico pueden provocar ataques de gota o cálculos renales.