Metabolismo de Lípidos: Digestión, Transporte y Biosíntesis de Ácidos Grasos

La digestión de las grasas se inicia en la cavidad bucal por la lipasa lingual, continua en el estómago y finaliza en el intestino delgado por acción de las enzimas pancreáticas: lipasa pancreática, colesterol esterasa y fosfolipasa A. En el intestino delgado la grasa de la dieta se mezcla con los ácidos biliares procedentes de la secreción biliar formando una emulsión en forma de micelas. Estas micelas son hidrolizadas por las enzimas pancreáticas. Los productos de esta hidrólisis (ácidos grasos libres, monoglicéridos, lisolecitina, colesterol libre, etc) atraviesan la membrana de la célula intestinal (enterocito). Los ácidos grasos libres de cadena corta son vertidos directamente al torrente circulatorio y son transportados por la albúmina del plasma a los distintos órganos para su metabolismo. Los quilomicrones nacientes son sintetizados en las células de la mucosa intestinal a partir de la reesterificación de los ácidos grasos (de cadena media y larga) y monoglicéridos formando triglicéridos. Los componentes protéicos, sintetizados en el enterocito son apo B-48, apoAI, apoAII, y apoA-IV.

En el intestino delgado el colesterol de la dieta y el procedente de la bilis se mezcla con los ácidos biliares procedentes de la secreción biliar formando una emulsión en forma de micelas. Estas micelas son hidrolizadas por la colesterol esterasa. El colesterol libre es absorbido mediante la ayuda del transportador NPC1L1. Parte del colesterol del enterocito es devuelto al lumen intestinal, mediante un proceso en el que interviene el heteodímero ABCG5/ABCG8. El colesterol es esterificado en el entericito por acción de la enzima Acil:Colesterol: Aciltransferasa (ACAT) y este colesterol esterificado junto con los otros lípidos fundamentalmente triglicéridos (TG) es ensamblado con las apolipoproteinas para formar los Quilomicrones (QM) nacientes proceso que es facilitado por la proteína Micrososomal Transfer Protein (MTP).

Tejido Adiposo Pardo (TAP)

TAM o tejido adiposo pardo (TAP): Para optimizar el calentamiento corporal, el TAP se localiza estratégicamente en territorios superficiales (regiones interescapular, cervical y axilar) y profundos (regiones perirrenal, periaórtica, inguinal y especialmente alrededor del corazón y los grandes vasos). Esto permite calentar los órganos vitales por medio de la sangre que los irriga. En los recién nacidos, la regulación fina de la aclimatación al frío depende de procesos termogénicos conocidos con el nombre general de ciclos fútiles, entre los cuales el TAP es el más destacado, ya que es funcionalmente activo en los recién nacidos.

Lipólisis

La lipasa que cataliza la hidrólisis de los triglicéridos es un sistema enzimático formado por dos enzimas: la lipasa sensible a las hormonas o triglicérido lipasa que inicialmente hidroliza el ácido graso de la posición 1 de los TG y en una segunda etapa hidroliza el ácido graso de la posición 3. Finalmente la monoglicérido lipasa hidroliza el ácido graso situado en la posición 3 rindiendo glicerol y AG. La especificidad de la lipasa sensible a las hormonas por los TG es baja, también hidroliza los esteres de colesterol –> Importante en la corteza suprarrenal para la síntesis de hormonas esteroides a partir de colesterol.

Las hormonas adrenalina y glucagón a través de un receptor activan a la adenilil ciclasa la cual induce a la ciclación del del ATP rindiendo AMP cíclico (AMPc). El AMPc activa a la Protein Kinasa dependiente de AMPc (PKA) . Finalmente la PKA fosforila a la LSH (estado activo). La Protein Fosfatasa defosforila a la LSH pasando a un estado inactivo. Las hormonas lipolíticas adrenalina y glucagón activan a la adenilil ciclasa promoviendo la lipolisis del tejido adiposo a traves d ela activación de la LSH . Por el contrario las hormonas antilipolíticas (insulina) y agentes antilipolíticos activan a la Protein Fosfatasa(PrF) inhibiendo la lipolisis. La falta de insulina ejerce un efecto contrario, es decir activación de la LSH e inducción de la lipólisis del TA-> Aumento de AG libres en sangre y captación de estos AG por el hígado.

El tejido adiposo no realiza la gluconeogénesis por lo que la concentración de glicerol-3-P va a depender en gran parte de la glucosa que le llega de fuera y la síntesis de TG del TA dependerá de la disponibilidad de glucosa y esta aumentara cuando la dieta es rica en carbohidratos y disminuirá en condiciones de hipoglucemia. La disponibilidad de glicerol-3-P en el TA es también dependiente de la Glicerolquinasa que cataliza la fosforilacion directa del glicerol. El principal destino de los productos de la lipólisis del tejido adiposo es el hígado. El glicerol a traves del glicerol-3-fosfato puede entrar en la ruta glucolítica. Los ácido grasos libres pueden activarse a acil-CoA y el glicerol a glicerol-3-fosfato. La capacidad del hígado para acumular Triglicéridos es limitada. Cuando se supera esta capacidad se produce daño en el tejido hepático -> cirrosis hepática. Los TG son canalizados pasa formar lipoproteinas VLDL, las cuales son secretadas a la circulación sanguínea. Una forma de eliminar el exceso de TG que se forman en el hígado es mediante el ensamblaje de los mismos con fosfolípidos , colesterol y apolipoproteínas para formar VLDL. Para ello es importante que exista una síntesis protéica adecuada en el hígado y que no exista un aporte excesivo de AG libres.

Patologías Asociadas

Puromicina: tiene una estructura similar al aminoacil-ARNt de la tirosina inhibe sintesis proteica en ribosomas. Deficit de proteinas: Kwasihorkor: termino dado a los niños de la tribu Ga de Gana a la enfermedad que tienen los niños mayores cuando nace un hermano dieta pobre en proteinas y rica en lipidos. Higado graso. La malnutrición proteico-calórica se denomina marasmo. Higado graso por alcohol: consumo excesivo de alcohol : formación de NADH por la alcohol deshidrogenasa y aldehido deshidrogenasa -> incremento de NADH/NAD+ -> inhibición de la oxidación de ácidos grasos ->aumento de la reesterificación.

Beta Oxidación

Los ácidos grasos (AG) deben activarse mediante la unión al Coenzima A. Los AG son transportados a la matriz mitocondrial para que tenga lugar su oxidación. Los AG de <12c pueden ser transportados a la matriz mitocondrial como ácidos grasos libres . Una vez en su interior son activados para su oxidación. Los ácidos grasos de >12C deben ser activados para su entrada a la mitocondria. La activación tiene lugar en el espacio intermembrana. La activación de los AG es la única etapa de la beta-oxidación que requiere aporte de energía en forma de ATP. En una primera etapa se foma pirofosfato (PPi) que posteriormente es hidrolizado a 2 moleculas de fosfato. Es importante el tener en cuenta que en esta etapa de activación se gastan dos enlaces ricos en energía. El ATP es transformado en AMP y la regeneración de este requiere 2 ATPs, es decir es equivalente a gastar 2 ATP en esta etapa. La reacción global esta desplazada completamente hacia la derecha gracias a la hidrólisis del Pirofosfato la cual produce un incremento de energía libre muy negativo (Delta-G negativo). Existen toda una serie de acil-CoA ligasas específicas para AG de diferente longitud de la cadena, todas ellas utilizan un mecanismo de activación en dos pasos como el indicado en la figura.

Los acil CoA de cadena larga que se forman en el exterior de la mitocondria deben ser transportados a la matriz mitocondrial para su oxidación. Los Acil-CoA se unen a la carnitina: Reacción catalizada por la Carnitina:Acil transferasa I (denominada también Carnitina:palmitil transferasa I). La acil-carnitina es transportada a la matriz mitocondrial a través de un una proteína transportadora (acil-carnitina translocasa) situada en la membrana interna. Anclada a la membrana interna de la matriz mitocondrial se encuentra la enzima Carnitina-Acil transferasa II (Carnitina:palmitil transferasa II) la cual cataliza la reacción: acil-carnitina +CoA-SH = carnitina + acil-CoA. La carnitina libre regresa al espacio intermembrana , paso facilitado por el transportador. Este sistema de lanzadera de la carnitina permite el paso del acil-CoA al interior de la mitocondria.

Una vez el Acil-CoA está en la matriz mitocondrial, se inician las etapas de la beta oxidación (oxidación en el carbono beta) en una serie de pasos -> fragmentos de 2C (acetil-CoA). Cada paso de beta oxidación comprende 4 reacciones . El NADH y FADH2 entran en la cadena respiratoria y el Acetil CoA que se genera en cada etapa es metabolizado en el ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs).

Reacciones de la beta oxidación:

Con estas cuatro reacciones la cadena se acorta en 2 carbonos y rinde acetil-CoA. De esta forma la molécula de palmitoil-CoA (C16) se acorta a miristil-CoA (C14). En el siguiente paso la molécula de Acil-CoA es acortada en dos carbonos (miristil-CoA) inicia otro ciclo de beta oxidación.

1. 1ª etapa->Deshidrogenación: Catalizada por la acil-CoA deshidrogenasa. Esta enzima contiene como grupo prostético FAD y rinde FADH2. Esta reacción aporta un par de e- que entran en la cadena respiratoria a nivel del coenzima Q rindiendo 2 ATP por fosforilación oxidativa.
2. 2ª Reacción : Hidratación Catalizada por la enoilo-CoA hidratasa.
3. 3ª Reacción. Segunda deshidrogenación. El grupo hidroxilo es oxidado a carbonilo. Reacción catalizada por la beta-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa dependiente de NAD+ que forma NADH. La oxidación del NADH acoplada a la cadena respiratoria rinde 3 moléculas de ATP. Un exceso de NADH bloquea la enzima = esta regulada por relación NADH/NAD+.
4. 4ª Reacción. Rotura tiolítica. Fragmentación tiolítica o tiolisis. Reaccion similar a una hidrólisis. La enzima que cataliza este paso es la acil-CoA acetiltransferasa (tiolasa).

Rendimiento energético de la oxidación de ácidos grasos saturados es de 8,2 ATPs por atomos de C, Superior al de la oxidacion de los Hidratos de C. Por ejemplo, la oxidacion de glucosa a CO2 +H2O rinde 38 ATPs, lo que por átomo de C supone: 38/6 = 6,3 ATP/átomo de C. La oxidación de un ácido graso monoinsaturado necesita de una enzima adicional Δ3, Δ2-enoil-CoA isomerasa. Esto es debido a que la enzima de la segunda reacción, la enoilo-CoA hidratasa, es específica para el isómero trans y no puede actuar con el isómero cis. El rendimiento energético de la oxidación completa de un ácido graso monoinsaturado es algo inferior al de un ácido graso saturado. Para la oxidación de ácidos graso polinsaturados se requiere de dos enzimas adicionales 2,4-dienoil-CoA reductasa y la enoil-CoA isomerasa. En el último paso de la beta oxidación de un ácido graso de número impar se obtiene una molécula de acetil-CoA (2C) y otra de Propionil-CoA (3C). El propionil-Co A sufre una serie de transformaciones para entrar en la ruta del ácido cítrico a través del succinil-CoA El defecto genético de metil malonil CoA mutasa es el responsble del aumento de ácido metil-malónico en sangre, trastorno conocido como Acidemia Metil-malónica puede llegar a producir la muerte.

Cuerpos Cetónicos

Los cuerpos cetónicos son : acetona, acetoacetato e hidroxibutirato. Son liberados al músculo, corazón u cerebro donde pueden ser utilizados como fuente de energía primaria La acetona al ser muy volátil se exhala en los pulmones produciendo un aliento con un olor típico. El beta-hidroxibutirato es el cuerpo cetónico predominate durante la cetosis. Producción de cuerpos cetónicos,CC) se estimula cuando se acumula en el hígado Acetil-CoA a causa de la utilización deficitaria de H de C. Se producen fundamentalmente en el hígado a causa de la alta actividad de la HMGCoA sintasa. La primera reacción consiste en la condensación de 2 moléculas de acetil CoA catalizada por la enzima cetotiolasa. Esta reacción se produce cuando la concentración de oxalcaetato en la mitocondria es baja de modo que el flujo a través del citrato está deteriorado (no entra en el ciclo de Krebs) El la segunda reacción el acetoacatil COA reacciona con otra molécula de acetil-CoA para rendir beta-hidroxi-beta-metil glutaril COA (HMGCoA). Este compuesto, el HMGCoA cuando se forma en el citosol es un intermediario de la síntesis del colesterol. La reacción esta catalizada por la HMGCoA sintasa, esta enzima tiene una alta actividad en el hígado. La tercera reacción, en la mitocondria el HMGCoA mediante la acción de la hidroximetil-glutaril-CoA liasa rinde acetoacetato (uno de los cuerpos cetónicos) y acetil-CoA. El acetoacetato puede descarboxilarse expontaneamente, sin acción de ninguna enzima, dando acetona (otro de los cuerpos cetónicos). Finalmente en una cuarta reacción el acetoacetato puede experimentar una reacción dependiente de NADH para rendir beta-hidroxibutirato, reacción catalizada por la beta-hidroxibutirato deshidrogenasa.

Biosíntesis de Ácidos Grasos

La biosíntesis de ácidos grasos en las células animales y levaduras se produce en citosol mientras que la beta-oxidación tiene lugar en la matriz mitocondrial. Los intermediarios de la síntesis se activan mediante su unión a la ACP (proteína transportadora de grupos acilo), Para la biosíntesis de AG la cadena carbonada se alarga por adición secuencial de 2C que proviene del acetil-CoA pero el verdadero donador de estos dos C es el malonil-CoA. En la primera etapa de condensación el malonil –Co A libera CO2. Para la biosíntesis de AG se necesita acetil-CoA y este se produce en el interior de la mitocondria por lo tanto el Acetil-CoA tiene que transportarse a través de la barrera de la membrana mitocondrial. Este transporte se realiza a través de una lanzadera, la lanzadera del citrato. Ruta de los fosfatos de pentosa. Los tejidos especializados en lipogénesis tales como el tejido adiposo, hígado, glándula mamaria,… poseen una ruta de fosfatos de pentosa muy activa cuya misión primordial es proporcionar equivalentes de reducción en forma de NADPH. Otra fuente de NADPH es la transformación del malato a piruvato por el enzima málico, enzima implicada en la lanzadera del citrato. La biosíntesis de malonil CoA a partir de acetil-CoA está catalizada por la acetil-CoA carboxilasa y constituye en primer paso de la biosíntesis de ácidos grasos, requiere el cofactor biotina, ATP , HCO3- y Acetil-CoA, fosforilada: inactiva.

Reacciones de la biosíntesis de ácidos grasos:

1. 1: catalizada por beta-cetoacil-ACP sintasa, se recupera CO2
2. 2: 1ª Reducción. Catalizada por la beta-cetoacil-ACP-reductasa. Gasto de NADPH
3. 3: Deshidratación: Perdida de H2O. Catalizada por la 3 hidroxiacilACP deshidratasa.
4. 4: 2ª Reduccion- Catralizada por la enoil-ACP-reductasa. Gasto de NADPH