Metabolismo Intermediario: Ciclo de la Urea, Glucosa y Glucólisis

Ciclo de la Urea

Síntesis de urea: Los grupos amino son aportados por el glutamato y el aspartato.

Localización: Se desarrolla parcialmente en la mitocondria y parcialmente en el citosol de las células hepáticas.

Regulación alostérica clave: La enzima Carbamoil Fosfato Sintetasa I.

Relación con el Ciclo de Krebs

El fumarato producido en el ciclo de la urea ingresa a la mitocondria, donde es sustrato de la fumarasa y la malato deshidrogenasa para formar oxalacetato.

El aspartato, que actúa como dador de nitrógeno en el ciclo de la urea, se forma a partir de oxalacetato por transaminación desde el glutamato.

Eliminación del Nitrógeno

El grupo amino de los aminoácidos tiene diferentes destinos:

• Síntesis: Utilizado para la síntesis de aminoácidos no esenciales (vía transaminación).
• Eliminación: Excretado como amoniaco (en algunos organismos) o convertido a urea (principalmente en mamíferos) o ácido úrico (en aves y reptiles) para su excreción.

Catabolismo del Grupo Amino

La mayoría de los aminoácidos son metabolizados en el hígado.

El ion amonio (NH4+) liberado es tóxico y debe ser rápidamente reciclado para la síntesis o excretado como urea o ácido úrico.

Transaminación

Reacciones catalizadas por transaminasas (o aminotransferasas), que transfieren grupos amino desde un aminoácido a un α-cetoácido.

Ejemplos:

• α-Cetoglutarato + Aminoácido ⇌ Glutamato + α-Cetoácido
• Piruvato + Glutamato ⇌ Alanina + α-Cetoglutarato

Metabolismo de la Glucosa

Importancia de la Glucosa

Es el principal combustible para la mayoría de los tejidos y es esencial para el funcionamiento del cerebro y los eritrocitos.

Se libera a la sangre desde los depósitos (glucógeno hepático) o se sintetiza (gluconeogénesis) cuando aumentan las necesidades energéticas o disminuye su aporte.

Insulina

Hormona peptídica secretada por las células β del páncreas en respuesta a una glucemia elevada (hiperglucemia).

Funciones principales: Promueve la captación de glucosa por los tejidos periféricos (músculo, tejido adiposo), su utilización (glucólisis) y su almacenamiento (glucogénesis, lipogénesis).

Glucagón

Hormona peptídica secretada por las células α del páncreas en respuesta a una baja glucemia (hipoglucemia).

Su secreción es inhibida por la presencia de insulina y altas concentraciones de glucosa.

Funciones principales: Promueve la producción (gluconeogénesis) y liberación (glucogenólisis) de glucosa por parte del hígado. No actúa directamente sobre el músculo.

Estados Metabólicos

Periodo Postprandial (Hígado Lipogénico)

Comienza después de una comida rica en carbohidratos. El nutriente principal absorbido es la glucosa.

Hormona predominante: Insulina.

Se favorece la utilización de glucosa como fuente de energía y se inhibe la utilización de ácidos grasos (AG).

La glucosa en exceso se almacena como glucógeno en el hígado y el músculo. El exceso adicional se convierte en triglicéridos en el hígado y se transporta al tejido adiposo.

Periodo Post-absortivo (Hígado Glucogénico)

Situación de ayuno temprano (aproximadamente 2 a 4 horas después de la última comida).

Hormonas predominantes: Glucagón (y adrenalina en situaciones de estrés o ejercicio).

Aumenta el uso de ácidos grasos (AG) como combustible por la mayoría de los tejidos (hígado, músculo, riñón).

Se favorece la degradación del glucógeno hepático (glucogenólisis) para mantener la glucemia y la movilización de AG desde el tejido adiposo (lipólisis).

Transportadores de Glucosa (GLUT)

• GLUT1: Presente en la mayoría de las células (ej. eritrocitos, barrera hematoencefálica). Captación basal de glucosa. No depende de insulina.
• GLUT2: Principalmente en hígado, páncreas (células β), intestino y riñón. Transportador de baja afinidad y alta capacidad. Transporta glucosa hacia el hígado cuando la glucemia sube y hacia la sangre cuando baja (en el hígado).
• GLUT4: Presente en músculo esquelético, músculo cardíaco y adipocitos. Es el principal transportador dependiente de insulina. La insulina promueve su translocación a la membrana celular para aumentar la captación de glucosa.

Glucólisis

Secuencia metabólica citoplasmática en la que se oxida la glucosa para obtener energía.

Ocurre en el citoplasma celular y consta de 10 reacciones enzimáticas.

Productos netos por molécula de glucosa: 2 moléculas de piruvato, 2 moléculas de ATP y 2 moléculas de NADH (equivalentes de reducción).

Fases de la Glucólisis

Fase Preparatoria (de inversión de energía)

Fosforilación de la glucosa y su conversión a gliceraldehído-3-fosfato.

Se consumen 2 ATP por molécula de glucosa.

Fase de Ganancia (de obtención de energía)

Conversión oxidativa del gliceraldehído-3-fosfato a piruvato.

Se generan 4 ATP (neto 2 ATP) y 2 NADH por molécula de glucosa.

Reacciones Clave (Regulatorias e Irreversibles)

1. Reacción 1: Glucosa + ATP → Glucosa-6-fosfato + ADP (Enzima: Hexoquinasa o Glucoquinasa en hígado)
2. Reacción 3: Fructosa-6-fosfato + ATP → Fructosa-1,6-bifosfato + ADP (Enzima: Fosfofructoquinasa-1 (PFK-1))
3. Reacción 10: Fosfoenolpiruvato + ADP → Piruvato + ATP (Enzima: Piruvato Quinasa)

Inhibidores de la Glucólisis

• Arseniato: Compite con el fosfato inorgánico en la reacción catalizada por la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa, impidiendo la formación neta de ATP en esta etapa (desacopla la fosforilación a nivel de sustrato).
• Fluoruro: Inhibidor competitivo de la enolasa (penúltima reacción).
• Deficiencias enzimáticas: Por ejemplo, la deficiencia en piruvato quinasa puede causar anemia hemolítica debido a la falta de ATP en los eritrocitos.

Puntos de Regulación de la Glucólisis

La regulación principal recae sobre las tres enzimas que catalizan las reacciones irreversibles (quinasas):

• Hexoquinasa: Inhibida por su producto, Glucosa-6-fosfato (G6P). Activada por bajos niveles de ADP. (La Glucoquinasa hepática tiene una regulación diferente, no es inhibida por G6P).
• PFK-1: Es el punto de control más importante. Inhibida por altos niveles de ATP y Citrato. Activada por AMP, ADP y Fructosa-2,6-bifosfato (un potente regulador alostérico).
• Piruvato Quinasa: Inhibida por altos niveles de ATP, NADH, Acetil-CoA y ácidos grasos (AG) de cadena larga. Activada por Fructosa-1,6-bifosfato (activación feed-forward).

Destino del Piruvato

Condiciones Anaeróbicas (sin oxígeno)

• Lactato (en músculo y otros tejidos):
  • Proceso: Fermentación homoláctica.
  • Situación: Músculo en contracción intensa, eritrocitos.
  • Reacción: Piruvato + NADH + H+ ⇌ L-Lactato + NAD+
  • Enzima: Lactato deshidrogenasa (LDH).
• Etanol + CO2 (en levaduras y algunos microorganismos):
  • Proceso: Fermentación alcohólica.
  • Situación: Algunos tejidos vegetales, microorganismos (ej. levadura de cerveza).
  • Reacciones: Piruvato → Acetaldehído + CO2 (Piruvato descarboxilasa); Acetaldehído + NADH + H+ → Etanol + NAD+ (Alcohol deshidrogenasa).

Objetivo de las Fermentaciones

La regeneración anaeróbica del NAD+, que es esencial para que la glucólisis pueda continuar (específicamente, para la reacción de la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa).

Ciclo de Cori

Describe la interrelación metabólica entre el músculo y el hígado durante el ejercicio anaeróbico.

En el músculo, el glucógeno se degrada a glucosa, que entra en la glucólisis generando piruvato. En condiciones anaeróbicas, el piruvato se reduce a lactato.

El lactato es liberado a la sangre y transportado al hígado.

En el hígado, el lactato se convierte de nuevo en piruvato y luego en glucosa mediante la gluconeogénesis.

La glucosa hepática puede ser almacenada como glucógeno o liberada a la sangre para ser utilizada por otros tejidos, incluido el músculo.

Resumen del flujo:

• Músculo (ej. sprint): Glucógeno → Glucosa → Piruvato → Lactato (Glucólisis)
• Hígado: Lactato → Piruvato → Glucosa (Gluconeogénesis) → Glucógeno o Glucosa (a sangre)