Metabolismo Humano: Vías Bioquímicas, Trastornos Genéticos y Rendimiento Energético

Enfermedades Metabólicas y Deficiencias Enzimáticas

Anemia Hemolítica por Déficit de Piruvato Cinasa

• Deficiencia de Piruvato Cinasa.
• Afecta la producción de ATP en eritrocitos maduros.
• Compromete la isotonicidad del eritrocito (bomba sodio-potasio).
• Causa destrucción excesiva de eritrocitos (hemólisis).

Anemia Hemolítica por Déficit de Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa (G6PD)

• Nivel menor de NADPH y glutatión reducido.
• Los eritrocitos, en presencia de estrés oxidativo, no son capaces de mantener el grupo hemo ni los grupos sulfhidrilo de la hemoglobina.

Glucogenosis (Enfermedades por Almacenamiento de Glucógeno)

Glucogenosis Tipo I (Enfermedad de Von Gierke)

• El hígado carece de glucosa-6-fosfatasa o presenta déficit en el transporte de glucosa-6-P.
• Provoca hipoglucemia.
• El exceso de glucosa-6-P produce un incremento de la glucólisis en el hígado, resultando en elevados niveles de piruvato y lactato en sangre.

Glucogenosis Tipo II (Enfermedad de Pompe)

• Carencia de $\alpha$-1,4-glucosidasa, lo que provoca lisosomas repletos de glucógeno.

Glucogenosis Tipo III (Enfermedad de Cori)

• Carencia de la enzima desramificante $\alpha$-1,6-glicosidasa.
• Solo las ramas externas del glucógeno pueden ser utilizadas con eficacia.

Glucogenosis Tipo V (Enfermedad de McArdle)

• Ausencia de actividad glucógeno fosforilasa en músculo.
• Incapacidad para realizar ejercicios vigorosos.

Fatiga Central

• Causada por alteraciones del Sistema Nervioso Central (SNC).

Metabolismo del Nitrógeno y Trastornos del Ciclo de la Urea

Hiperamonemia (General)

• Intoxicación grave cuando el bloqueo metabólico ocurre en las primeras reacciones.
• Síntomas: vómitos en lactancia, rechazo de alimentos proteicos, irritabilidad, letargo y retraso mental.
• Tratamiento: dieta baja en proteínas y esterilización del tracto digestivo.

Hiperamonemia Tipo I

• Manifestada por altos niveles de glutamina plasmática.

Hiperamonemia Tipo II (Déficit de Ornitina Transcarbamilasa - OTC)

• Altos niveles de glutamina y glicina plasmática.
• Presencia de metabolitos de pirimidina en orina.
• Falla de la ornitina transcarbamilasa.
• Tratamiento: dieta baja en proteínas para eliminar el exceso de NH3 y prevenir su acumulación, evitando la muerte.

Citrulinemia (Déficit de Arginina-Succinato Sintetasa)

• Falta de actividad en la arginina-succinato sintetasa.
• Elevaciones de citrulina en plasma y orina.
• Parte del Nitrógeno (N) excretado se hace como citrulina.

Aciduria Argininosuccínica (Déficit de Arginina-Succinato Liasa)

• Aparición de pelo empenachado o ensortijado y piel rugosa.
• Tratamiento: disminución de N en la dieta, administración de benzoato y fenilacetato, y suplemento de arginina.

Hiperargininemia (Déficit de Arginasa)

• Deficiencia de arginasa.
• Anomalías en el desarrollo y funcionamiento del SNC.
• Niveles altos de arginina en sangre.
• Tratamiento: alimentación baja en proteínas, carente de arginina, adición de benzoato sódico es efectiva.

Déficit de N-Acetilglutamato Sintetasa (NAGS)

• N-Acetilglutamato es el activador alostérico para la carbamoilfosfato sintetasa.
• Relacionado con hiperamonemia.
• Tratamiento: dieta baja en proteínas y administración de carbamoil glutamato.

Metabolismo Lipídico: Cetogénesis y Cetoacidosis

Cetogénesis

• Síntesis de cuerpos cetónicos.
• Ocurre en el hígado.

Hipercolesterolemia

• Causada por sobreproducción o baja utilización de LDL (lipoproteínas de baja densidad).
• Puede ser familiar o causada por dieta elevada en colesterol.
• Tratamiento: dieta baja en colesterol, ingestión de resinas que enlazan sales biliares (convierte colesterol a sales biliares) e inhibidores de HMG-CoA reductasa.

Cetosis

• Proceso secundario de la lipólisis.
• Ocurre con la baja ingesta de carbohidratos (H de C).
• La lipólisis produce acetona (esto es cetosis).
• Función normal y natural.

Cetoacidosis Diabética (CAD)

• Incremento rápido de glucosa y ácidos en el torrente sanguíneo (déficit de insulina).

Cetoacidosis Alcohólica

• Ingesta excesiva de alcohol sin comida, lo que recurre a la grasa como fuente de energía.

Cetoacidosis (General)

• Pone en riesgo la vida y exige tratamiento inmediato.
• Síntomas: náuseas, vómitos, dolor abdominal, respiración rápida, pérdida de conciencia.

Patologías Asociadas: Insuficiencia Renal y Encefalopatía Hepática

Insuficiencia Renal Aguda (IRA)

• Pérdida repentina de la capacidad de los riñones para eliminar los residuos y concentrar la orina sin perder eritrocitos.

Acidosis Metabólica

• Alteración del equilibrio ácido-base del cuerpo, ocasionando acidez excesiva en la sangre.
• Causas: insuficiencia renal, cetoacidosis diabética, shock, ingesta excesiva de aspirina.

Coma Hepático y Encefalopatía Hepática

• Etapa terminal de la encefalopatía hepática.
• Implica deterioro de la neurotransmisión, alteraciones en la membrana neuronal y alteraciones en el metabolismo energético cerebral.
• En niños, la encefalopatía hepática amoniacal es consecuencia de una deficiencia hereditaria en alguna enzima del ciclo de la urea.

Tratamiento de la Hiperamonemia en Encefalopatía Hepática

• Eliminación por diálisis del exceso de NH3.
• Restricción de la ingestión de proteínas.
• Esterilización del colon por medio de antibióticos para reducir la producción de NH3 por la flora intestinal.

Sustancias Neurotóxicas en Encefalopatía Hepática

Sustancias relacionadas con la aparición de encefalopatías hepáticas:

• Amoniaco, cisteína, metionina, ácidos grasos de cadena corta (no son metabolizados por el hígado enfermo y se acumulan en el cerebro).
• Etanetiol y metanitiol (aislados del aliento de pacientes con cirrosis hepática).

Cirrosis Hepática y Derivación Portosistémica

• La cirrosis del hígado induce la desviación del torrente sanguíneo desde la vena porta a la vena cava inferior, evitando el hígado, lo que produce hiperamonemia aguda.

Teorías sobre la Patogénesis de la Encefalopatía Hepática

• El NH3 sería el agente causal de la acumulación de neurotransmisores inhibitorios como el GABA.
• Habría formación, en el curso de una enfermedad hepática avanzada, de falsos neurotransmisores que desplazarían a los verdaderos, produciendo encefalopatías.
• Caída en los niveles de $\alpha$-cetoglutarato, disminución del Ciclo de Krebs (C.K.) y reducción de la producción de ATP.

Tratamientos Alternativos para la Excreción de Nitrógeno

• Basados en la excreción de N en formas alternativas a la urea.
• Administración de glutamato o $\alpha$-cetoglutarato.
• Destoxificación con benzoato o fenilacetato, que se convierten fácilmente en conjugados de glicina y glutamina que se excretan por la orina.

Bioenergética: Fosforilación Oxidativa y Transporte de Electrones

Fosforilación Oxidativa (FO)

• Proceso mediante el cual se oxidan las moléculas NADH y FADH2, transfiriendo sus electrones (e-) al O2.
• La energía resultante es aprovechada en forma de síntesis de ATP.
• Los e- se entregan a los componentes de la Cadena Transportadora de Electrones (CTE).

Gradiente de Protones

• Conjunto de complejos enzimáticos embebidos en la membrana mitocondrial que oxidan NADH y FADH2.

Teoría Quimiosmótica (Peter Mitchell, Premio Nobel 1978)

• Un gradiente de concentración de protones sirve como almacén de energía que dirige la formación de ATP.

Fuerza Protonmotriz ($\Delta$p)

• Energía almacenada en el gradiente de concentración de protones.

Bombeo de Protones

• Crea una fuerza protonmotriz, que es la suma de un potencial químico y un potencial eléctrico.

Diferencia en el Rendimiento de ATP (NADH vs. FADH2)

¿Por qué FADH2 produce menos ATP que NADH (3/2)?

• NADH entra en el complejo I (Flavina Mononucleótido), donde contiene un nivel energético alto.
• FADH2 solo entra en el complejo II (Coenzima Q - CoQ).

Cadena Transportadora de Electrones (CTE)

• El oxígeno es el aceptor final de e-.
• Síntesis de ATP a partir de ADP y fosfato.
• Se producen 34 moléculas de ATP in vitro a partir de una molécula inicial de glucosa.

Metabolismo de Carbohidratos: Vías, Regulación y Precursores

Liberación Hepática de Glucosa

• Cuando se requiere que el hígado libere glucosa, interviene la enzima Glucosa-6-fosfatasa.

Osmolaridad e Isotonicidad

• Osmolaridad: Intercambio de agua a través de una membrana permeable, donde los solutos no pueden atravesarla.
• Isotonicidad: Concentración de solvente en ambos lados de la membrana se iguala por el intercambio de agua.

Destino Metabólico del Piruvato

Opciones celulares para el piruvato:

• Descarboxilación Oxidativa: Forma Acetil-CoA.
• Transaminación: Puede transaminarse y formar el aminoácido Alanina.
• Carboxilación: El piruvato se transforma en Oxalacetato.
• Reducción: Se transforma en Lactato por la enzima Lactato Deshidrogenasa, aportando el NAD+ oxidado para la reacción aldehído-3-fosfoglicérico a 1,3-difosfoglicerato.

Glucólisis en Eritrocitos

La glucólisis en los eritrocitos, aun en condiciones aerobias, termina siempre en lactato porque carecen de mitocondrias para la oxidación aerobia del piruvato.

Gluconeogénesis

• Vía metabólica esencialmente hepática.
• Excepción: ayuno, acidosis o daño hepático.

Requerimientos de Glucosa

• Cerebro: Depende de la glucosa como combustible primario (120 g/día).
• Eritrocito: Utiliza glucosa como único combustible.
• Organismo Total: 160 g/día (Lípidos corporales: 20 g/día; Glucógeno: 160 g/día).

Definición y Precursores de la Gluconeogénesis

Síntesis de glucosa a partir de precursores que no sean carbohidratos:

• Lactato: Proviene del músculo esquelético activo cuando la glucólisis es mayor que la fosforilación oxidativa.
• Aminoácidos: Provienen de la degradación de proteínas de la dieta o de proteínas del músculo esquelético.
• Glicerol: Proviene de la hidrólisis de triacilglicéridos en células adiposas.

El Glicerol como Precursor de la Gluconeogénesis

Los triglicéridos se oxidan hasta un producto intermediario que es el glicerol. El glicerol, por un conjunto de reacciones enzimáticas, se convierte en glicerol-3-fosfato que llega finalmente al Dihidroxiacetona Fosfato (DHAP).

Regulación de la Velocidad Metabólica

• Velocidad de la Glucólisis: Controlada por la concentración de glucosa.
• Velocidad de la Gluconeogénesis: Controlada por la concentración de lactato y otros precursores.

Regulación Alostérica (Fructosa-6-P / Fructosa-1,6-diP)

• Nivel elevado de AMP (carga energética baja) $\rightarrow$ estimula glucólisis.
• Nivel bajo de AMP (carga energética alta) $\rightarrow$ inhibe glucólisis / estimula gluconeogénesis.

Fructosa-2,6-Difosfato

• Activador alostérico de la Fosfofructoquinasa (PFK).
• Inhibidor alostérico de la Fructosa-1,6-difosfatasa.

Regulación Hormonal (Insulina y Glucagón)

• Insulina: Aumenta después de la ingesta de alimentos. Estimula: Fosfofructoquinasa, Piruvatoquinasa, Enzima Bifuncional PFK-2/FBPasa-2.
• Glucagón: Aumenta en ayuno. Inhibe: Fosfofructoquinasa, Piruvatoquinasa, Enzima Bifuncional PFK-2/FBPasa-2. Estimula: Fosfoenolpiruvato Carboxiquinasa, Fructosa-1,6-difosfatasa.

Ciclos Interorgánicos

Ciclo de Cori (Glucosa-Lactato)

• Involucra la utilización de lactato producido por tejido no hepático (músculo y eritrocitos).
• Contracción Muscular Lenta: Se realiza gracias a la hidrólisis del ATP, el cual se regenera en la fosforilación oxidativa en la mitocondria de las fibras del músculo.
• Contracción Muscular Rápida: Se realiza por la glucólisis que produce lactato en las fibras del músculo.

Ciclo Glucosa-Alanina

• Ayuda a mantener el balance de Nitrógeno (N).
• Músculo: Transaminación de piruvato para producir alanina, que viaja al hígado por el torrente sanguíneo.
• Hígado: Transaminación de alanina a piruvato, que pasa a la gluconeogénesis. La glucosa producida se libera al torrente sanguíneo.
• Liberación de Alanina: Proviene de la proteólisis; otros aminoácidos (Aa) se transforman en alanina (glutamato, valina e isoleucina).
• Sirve como sistema de transporte de N2 desde el músculo esquelético hasta el hígado, donde se elimina mediante el ciclo de la urea.

Vía de las Pentosas Fosfato y Metabolismo del Glucógeno

Ciclo de las Pentosas Fosfato (CPP)

Productos primarios:

• NADPH: Agente reductor en biosíntesis.
• Ribosa-5-P: Necesaria en la síntesis de ribonucleótidos.

Características:

• Vía alternativa para la oxidación de la glucosa.
• Glucosa-6-P es intermediario central.
• Anaerobia.
• Las enzimas están en el citoplasma.
• Esencial para la biosíntesis de ácidos grasos y colesterol.
• El NADPH es importante en la protección de la membrana del eritrocito contra la acción de agentes oxidantes.

Fases del CPP

1. 1° Fase (Oxidativa): La hexosa se descarboxila a pentosa y se forma NADPH.
2. 2° Fase (No Oxidativa): Interconversión de monosacáridos que luego regenera moléculas de hexosa.

Reacciones de la Fase No Oxidativa:

• C5 + C5 $\xrightarrow{\text{Transcetolasa}}$ C3 + C7
• C3 + C7 $\xrightarrow{\text{Transaldolasa}}$ C6 + C4
• C4 + C5 $\xrightarrow{\text{Transcetolasa}}$ C6 + C3

Almacenamiento de Energía en Forma de Glucógeno

¿Por qué almacenar el exceso de energía en forma de glucógeno?

• Porque la glucosa es fácilmente movilizable.
• Para mantener niveles de glucosa en sangre.
• Para obtener glucosa rápidamente.
• Puede ser usada como fuente de energía en condiciones anaerobias.

Regulación del Metabolismo del Glucógeno

• Regulación Alostérica: Control de las actividades enzimáticas para ajustar el metabolismo del glucógeno a las necesidades de las células.
• Regulación Hormonal: Ajustar el metabolismo del glucógeno a las necesidades del organismo entero.

UTP (Uridina Trifosfato)

• Nucleótido de uracilo que contiene tres grupos fosfato esterificados a la molécula de azúcar.

Biosíntesis de Glucógeno (Glucogenogénesis)

• Activación de la Glucosa: UDP-Glucosa Pirofosforilasa.
• Adición de Glucosa Activada: Glucógeno Sintasa (añade la molécula de glucosa activada al extremo de la molécula de glucógeno, catalizando la formación de enlaces $\alpha$-1,4 glucosídicos).
• Generación de Ramificaciones: Enzima Ramificante (cataliza la formación de enlaces $\alpha$-1,6 para hacer el glucógeno un polímero ramificado).

La ramificación incrementa la solubilidad del glucógeno.

Glucogenólisis (Degradación del Glucógeno)

• Glucógeno Fosforilasa: Enzima clave en la ruptura del glucógeno.
• Transferasa: Traslada un bloque de tres residuos glicosilo desde una rama externa a otra.
• $\alpha$-1,6-Glucosidasa (Enzima Desramificante): Libera residuos de glucosa restantes hidrolizando el enlace $\alpha$-1,6, liberando glucosa libre.

Usos Celulares de la Glucosa

La glucosa es utilizada por la célula para:

• Obtención de energía (Glucólisis).
• Síntesis de glucógeno (Glucogenogénesis).
• Biosíntesis de otros carbohidratos.
• Formación de grasa (Lipogénesis).

Dependencia de Insulina

• Células Cerebrales: Dependen del aporte de glucosa. No son insulinodependientes.
• Resto del Organismo: Capaces de usar otros sustratos energéticos además de glucosa (ácidos grasos y cuerpos cetónicos). Son insulinodependientes.

Procesos Catabólicos Alternativos y Balance de Nitrógeno

Fermentación

• Degradación de la glucosa y liberación de energía utilizando sustancias orgánicas como receptor final de electrones.
• Objetivo principal: recuperar el NAD+.

Fermentación Alcohólica

• Produce alcohol etílico y CO2 a partir del ácido pirúvico.
• Es anaerobia.
• Ganancia neta de 2 ATP por glucosa.

Fermentación Láctica

• Convierte el ácido pirúvico en ácido láctico.
• Es anaerobia.
• Ganancia neta de 2 ATP por glucosa.

Balance de Nitrógeno

• Balance Negativo de N: Ocurre en enfermedades o fiebre. Desbalance por inapetencia o pérdida de proteínas (anticuerpos, sistema inmune). Se elimina N en la orina y el organismo tiene que recuperar los anticuerpos, necesitando energía de la reserva (gluconeogénesis a partir de proteínas).
• Balance Positivo de N: Organismo en crecimiento. No existe forma de almacenar N.

Exceso de Aminoácidos (Aa) en la Dieta

Los productos degradados se oxidan para obtener energía o se almacenan como grasa o glucógeno. El N se libera como NH3 y se excreta como urea.

Oxidasas de Aminoácidos

• L-Aminoácido Oxidasa: Requiere FMN como coenzima. Restringida a los tejidos hepáticos y renales. Actividad baja.
• D-Aminoácido Oxidasa (Glicina-Oxidasa): Se encuentra en peroxisomas del hígado y riñón. Contiene FAD como cofactor. Función: metabolizar aminoácidos de la serie D.

$\beta$-Oxidación de Ácidos Grasos

Reacciones:

1. Oxidación por FAD.
2. Hidratación.
3. Oxidación por NAD+.
4. Tiolisis.

Entrada de Lípidos al Ciclo de Krebs

• A través de glicerol y ácidos grasos, ambos provenientes de triglicéridos.

Cuerpos Cetónicos

• Compuestos de bajo peso molecular, solubles en agua.
• Sirven de energía para músculo y cerebro en condiciones de inanición.
• Fuente principal de energía para el corazón.
• Incluyen acetona, acetoacetato y $\beta$-hidroxibutirato.

Rendimiento Energético Cuantitativo (ATP)

Glucólisis (Por molécula de Glucosa)

• ATP Directo Producido: 4
• ATP Neto: 2
• NADH Producido: 2
• ATP Indirecto (vía NADH): 6
• ATP Total: 10
• Consumo de ATP: 2
• Reacciones: 2 Deshidrataciones, 2 Deshidrogenaciones, 3 Isomerizaciones, 4 Fosforilaciones.
• Otros Productos: 2 H2O, 4 Hidrogeniones, 4 e- y protones.

Conversión de Piruvato a Acetil-CoA (Por molécula de Glucosa - 2 Piruvatos)

• CO2 Producido: 2
• NADH Producido: 2
• ATP Indirecto (vía NADH): 6
• Reacciones: 2 Descarboxilaciones.
• Otros Productos: 4 Hidrogeniones.

Ciclo de Krebs (Por molécula de Glucosa - 2 Acetil-CoA)

• CO2 Producido: 4
• GTP/ATP Directo Producido: 2
• NADH Producido: 6
• FADH2 Producido: 2
• ATP Indirecto Total: 22 (6 NADH x 3 + 2 FADH2 x 2)
• ATP Total (Directo + Indirecto): 24
• Reacciones: 4 Descarboxilaciones, 4 Deshidrataciones, 2 Isomerizaciones, 1 Hidrólisis, 4 Hidrataciones.
• Otros Productos: 16 Deshidrogeniones y e- y protones.

Resumen Cuantitativo de Glucólisis y Piruvato (Notas Detalladas)

• H2O: 2
• CO2: 0
• ATP Directo: 4
• ATP Neto: 2
• ATP Indirecto: 6
• Descarboxilaciones: 0
• ATP Total: 10
• Consumo ATP: 2
• Coenzima Reducida: 2
• Coenzima Oxidada: 2
• Mutaciones/Reordenamientos: 2
• Hidrogenaciones: 4
• Isomeraciones: 3
• Descarboxilaciones (a Acetil CoA): 2
• Deshidrogenaciones: 4
• Producción ADP: 2
• Deshidrataciones: 2
• Hidrogeniones: 4

Resumen Cuantitativo del Ciclo de Krebs (Notas Detalladas)

• H2O: 4
• Isomeraciones: 5
• Mutaciones/Reordenamientos: 2
• Hidrólisis: 2
• Hidrogeniones: 24
• Deshidrataciones: 4
• Carboxilaciones: 0
• Deshidrogenaciones: 12
• Coenzima Oxidada: 12
• Coenzima Reducida: 12
• ATP Directo (GTP): 6
• ATP Indirecto: 34
• ATP Neto: 4
• ATP Producido Total: 40
• CO2: 6
• Electrones (e-): 24
• Fosforilaciones: 4
• CoA: 4
• Descarboxilaciones: 6
• Enolasa: 2