Metabolismo del Glucógeno y los Lípidos: Biosíntesis, Degradación y Regulación

Biosíntesis del Glucógeno

UTP + Glucosa 1-fosfato -->  UDP-glucosa --> Glucógeno

La síntesis del glucógeno precisa de 3 actividades enzimáticas:

• Para activar la molécula de glucosa: UDP-glucosa pirofosforilasa.
• Para añadir la molécula de glucosa activada al extremo de la molécula de glucógeno: Glucógeno sintasa.
• Para generar las ramificaciones del glucógeno: enzima ramificante.

UTP + Glu 1-P (UDP- glu pirofosforilasa) --> (pirofosfatasa inorgánica) --> UDP-glucosa

El átomo C-1 de la UDP-glucosa se activa porque su grupo hidroxilo está esterificado con el difosfato de UDP.

·Las unidades glicosilo activadas de la UDP-glucosa son transferidas a los extremos no reductores del glucógeno formándose un enlace alfa 1,4 –glicosídico. Esta reacción está catalizada por la glucógeno sintasa. UDP es regenerado a UTP de nuevo por la Nucleósido difosfoquinasa.

·Glucogenina: Cada una de las subunidades (tiene 2)  cataliza la unión de 8 unidades de glucosa. Una vez añadidas dichas unidades de glucosa a cada subunidad de glucogenina, la glucógeno sintasa entra en acción para alargar la molécula de glucógeno.

·Para que se lleve a cabo ramificaciones en el glucógeno se necesita un enzima ramificante que rompe un enlace alfa-1,4- y forma un enlace alfa-1,6-. La ramificación incrementa su solubilidad.

Degradación de Glucógeno

Glucógeno --> Glucosa 1-fosfato --> Glucosa 6-fosfato --> (Piruvato o Glucosa(sangre) o Ribosa NADPH)

Requiere 4 enzimas:

1. Para la ruptura terminal del glucógeno por la glucógeno fosforilasa.
2. Para remodelar y hacer apto el glucógeno para su posterior degradación: Transferasa y alfa-1,6-glucosidasa.
3. Para transformar el producto de ruptura del glucógeno en forma apropiada para su metabolismo posterior: Fosfoglucomutasa.

·Glucógeno fosforilasa: el enlace glicosídico entre el C-1 del residuo terminal y el C-4 del residuo adyacente se rompe por el ortofosfotato manteniéndose la configuración en alfa del C-1. (Este enzima cataliza la eliminación secuencial d residuos glicosídicos desde los extremos no reductores).

Este enzima puede estar en dos estados: relajado (forma fosforilada a (activa)) y tenso (forma fosforilada b (inactiva)).

El equilibrio puede ser alterado por efectos alostéricos: la fosforilasa  del músculo solo se activa en presencia de AMP al favorecer la conformación R, Glu-6P favorece T.

La glucosa desplaza el equilibrio de la fosforilasa a de hígado hacia la forma T desactivado el enzima.

Regulada por fosforilación (PKA) // Activada por Ca2+

·Enzima desramificante: posee dos actividades enzimáticas:

• Transferasa: traslada un bloque de 3 residuos glicosilo desde una rama externa a otra.
• Alfa-1,6-glucosa: libera el residuo de glucosa restante hidrolizando el enlace alfa-1,6 liberando glucosa que se verá fosforilada por la hexoquinasa --> Glu-1P que debe ser convertido a Glu 6-P, reacción catalizada por la fosfoglucomutasa (interviene un residuo de serina)

Balance de Glucogenogénesis: Glu 6-P + ATP + Glucógeno(n) + H2O --> Glucogeno(n+1) +ADP +2Pi

Balance de Glucogenolisis:

(90%) Enlace alfa-1,4- --> Glucosa 1-P --> Glucosa 6-P

(10%) Enlace alfa-1,6- --> Glucosa + ATP --> Glucosa 6-P + ADP

Regulación:

Regulados por la cascada de AMP cíclico a través de PKA (activa a la fosforilasa quinasa; desactiva a glucógeno sintasa).

Síntesis de Lípidos

En primer lugar se transfiere el grupo acetilo del acetil-CoA a la ACP en una reacción catalizada por malonilacetil-CoA-ACP transferasa. A continuación, se transfiere el grupo acetilo al grupo -SH de la Cys de la beta-cetoacil-ACP sintasa. La 2ª reacción: transferencia del grupo malonilo desde el malonil-CoA al grupo -SH de la ACP, está también catalizada por el malonil/acetil-CoA-ACP transferasa. en el complejo de la sintasa cargada los grupos acetilo y malonilo están activdos para el proceso de alargamiento de la cadena.

Paso 1º: Condensación: La 1ª reacción en la formación de una cadena de ácido graso es una condensación de Claisen en la que intervienen los grupos acetilo y malonilo activados para formar acetoacetil-ACP. Se produce una molécula de CO2 y la reacción está catalizada por beta-cetoacil-ACP sintasa.

Paso 2º: Reducción del grupo carbonilo: El acetoacetil-ACP formado en la etapa de condensación se reduce seguidamente en el grupo carbonilo C-3 formando D-beta-hidroxibutiril-ACP. Reacción catalizada por la beta-cetoacil-ACP reductasa, siendo el NADPH el dador electrónico.

Paso 3º: Deshidratación: Se eliminan los elementos del agua de C-2 y C-3 del D-beta-hidroxibutiril-ACP, formándose un doble enlace en el producto trans-(delta)^2- butenoil-ACP. El enzima que cataliza es beta-hidroxiacil-ACP DH.

Paso 4º: Reducción del doble enlace: Finalmente, el doble enlace del trans-(delta)^2- butenoil-ACP se reduce formando butiril-ACP por acción de la enoil-ACP reductasa. Dador electrónico el NADPH.

Paso 5º: Translocación del grupo butirilo a la Cys de ka beta-cetoacil-ACP sintasa.

Paso 6º: La ACP se vuelve a cargar con otro grupo malonilo.

Cuerpos Cetónicos

El acetil-CoA  firnadi en el hígado durante la oxidación de los ácidos grasos pueden entrar en el ciclo de Krebs o puede ser convertido en cuerpos cetónicos ---> Acetona, Acetoacetato y D-beta-hidroxibutirato.

El primer paso para la formación de acetoacetato enn el hígado es la condensación enzimática de dos moléculas de ace

til-CoA catalizada por la tiolasa. A continuación, el acetoacetil-CoA se condensa con acetil-CoA para formar el beta-hidroxi-beta-metilglutaril-CoA, que se rompe formando acetoacetato libre y acetil-CoA. El acetoacetato es reducido a D-beta- hidroxibutirato por la acción de D-beta-hidroxibutirato DH.

En los tejidos extrahepáticos, el D-beta-hidroxibutirato se oxida a acetoacetato por acción de la D-beta-hidroxibutirato DH. El acetoacetato se activa formando su ester de coenzima A por transferencia del CoA del succinil-CoA en una reacción catalizada por la beta-cetoacil-CoA transferasa. A continuación, y por acciión de la tiolasa, el acetoacetil-CoA se rompe en dos moléculas de acetil-CoA que entran en el ciclo de Krebs.