Metabolismo de Fármacos: Citocromo P450, Interacciones y Farmacocinética

Citocromo P450 y Metabolismo de Fármacos

1. ¿Qué es el Citocromo P450 y Cuáles son sus Formas más Importantes?

El citocromo P450 es un conjunto de enzimas cruciales responsables del metabolismo de la fase I de los fármacos. La naturaleza polifórmica del P450 influye en las respuestas individuales a los fármacos, en las interacciones fármaco-fármaco e induce reacciones adversas. Se han publicado las estructuras cristalinas de 8 isoformas de P450, siendo las más importantes:

• CYP3A4: Esta isoforma metaboliza aproximadamente dos tercios de todos los fármacos.
• CYP2D6: Esta enzima es responsable de al menos 30 oxidaciones de fármacos diferentes.

2. Tipos de Interacciones Moleculares de los Fármacos

Los fármacos pueden interactuar con otras moléculas mediante interacciones de diversos tipos, como:

• Iónicas
• Covalentes
• Van der Waals (dipolo-dipolo, ion-dipolo, dipolo-dipolo inducido y dipolo inducido)
• Puente de hidrógeno
• Quelación y complejación
• Hidrófobas

3. Farmacocinética: Proceso de un Fármaco Administrado por Vía Oral

Cuando un fármaco se administra por vía oral, experimenta el siguiente proceso en el cuerpo:

1. Desintegración
2. Solubilización
3. Absorción a nivel intestinal
4. Circulación hepática: El fármaco llega al hígado.
5. Unión a proteínas plasmáticas: Una parte del fármaco se une a proteínas como la albúmina.
6. Fármaco libre: El fármaco no unido a proteínas está disponible para ejercer su acción.
   • Sitio de acción terapéutica
   • Tejido de reserva
   • Sitios de acción indeseada
7. Metabolismo hepático: El fármaco libre es metabolizado en el hígado, generando metabolitos.
8. Excreción: Los metabolitos se excretan, ya sea por vía renal o pulmonar.
9. Distribución: Parte del fármaco metabolizado se distribuye a través de la circulación sistémica hasta llegar a su diana (sitio blanco).

4. Reacciones de Fase I y Fase II del Metabolismo de Fármacos

Fase I

Consiste en la introducción o liberación de un grupo polar: -OH, -SH, -NH2, -COOH. Estas transformaciones son resultado de:

• Oxidación
• Reducción
• Hidrólisis

Características de la Fase I:

• No favorece la hidrosolubilidad de manera significativa.
• Puede alterar las propiedades biológicas del fármaco (inactivación o activación).

Fase II

En estas reacciones, sustancias con grupos funcionales como –OH, -SH, -NH2, -COOH, epóxidos y haluros orgánicos se conjugan con sustancias endógenas hidrofílicas como ácido glucurónico, glicina, sulfato y glutatión.

Características de la Fase II:

• Facilitan la eliminación de los fármacos.
• Desactivan los metabolitos electrofílicos.

5. COMT y GPT: Enzimas Clave en el Metabolismo

• COMT (Catecol-O-metiltransferasa): Es una enzima dependiente de magnesio que cataliza la O-metilación, transfiriendo un grupo metilo principalmente al grupo m- o 3-hidroxi del resto catecol de norepinefrina, epinefrina, dopamina, noradrenalina y adrenalina.
• GPT (Glutamato Piruvato Transaminasa): También conocida como alanina aminotransferasa (ALT), es una enzima que pertenece al grupo de las transaminasas. Estas enzimas catalizan la transferencia del grupo amino (-NH2) de un aminoácido a un α-cetoglutarato (un α-cetoácido).