Metabolismo de Aminoácidos: Reacciones, Ciclo de la Urea y Enfermedades Asociadas

Reacciones Generales del Catabolismo de los Aminoácidos

La degradación oxidativa de aminoácidos (aa) contribuye a la generación de energía metabólica (aproximadamente un 10%). Los aa excedentes no se almacenan, sino que se degradan con rapidez. Este proceso se puede resumir en los siguientes puntos:

1. El grupo alfa-amino se convierte en urea para su excreción.
2. Los esqueletos carbonados se transforman en acetil-CoA, piruvato o intermediarios del ciclo de Krebs (CK), y la energía se obtiene de su oxidación.
3. La cadena carbonada de los aa podrá transformarse en cuerpos cetónicos (aa cetogénicos) o glucosa (aa glucogénicos).

1. Transaminación

Se traspasa el grupo amino desde un alfa-aa a un alfa-cetoácido, convirtiéndose el primero en alfa-cetoácido y el segundo en un alfa-aa. Este proceso es catalizado por enzimas transaminasas y la coenzima piridoxal fosfato (PLP). Cuando predomina la degradación, la mayoría de los aa cederán su grupo amino al alfa-cetoglutarato, que se transforma en glutamato, pasando ellos al alfa-cetoácido correspondiente.

2. Desaminación Oxidativa

El aa pierde el grupo amino y pasa a alfa-cetoácido. Es una reacción reversible que puede convertir glutamato en alfa-cetoglutarato para su degradación, pero también puede sintetizar glutamato. Por lo tanto, puede actuar en sentido degradativo o biosintético.

3. Descarboxilación

Los aa se descarboxilan y forman aminas biógenas. Estas aminas o sus derivados tienen importantes funciones como hormonas, neurotransmisores, histamina, etanolamina, feniletilamina, etc. Un ejemplo es la conversión de glutamato a GABA (ácido gamma-aminobutírico) mediante la enzima glutamato descarboxilasa, con la pérdida de CO₂.

Destino del Amoníaco

Las rutas biosintéticas de aa y nucleótidos comparten la necesidad de nitrógeno, el cual es abundante en la atmósfera. El nitrógeno (N₂) es convertido a amoníaco (NH₃) por microorganismos, plantas y descargas eléctricas de rayos. El NH₃ es incorporado a aa y proteínas a través del ciclo del nitrógeno.

El NH₃ derivado del N₂ alfa-amino de los aa es muy tóxico. Los tejidos lo convierten en el N₂ amida del aa glutamina. La desaminación subsiguiente de glutamina en el hígado libera NH₃, que se convierte en urea. La acción combinada de las enzimas glutamato deshidrogenasa (DH), glutamina sintetasa y aminotransferasas convierte el ion amonio en el N₂ alfa-amino de los aa. La mayor parte del nitrógeno procedente del NH₃ transcurre a través de los aa glutamato y glutamina.

1. Glutamato a alfa-cetoglutarato (glutamato DH): aminación reductora del alfa-cetoglutarato. Es una reacción reversible que ocurre en las mitocondrias y tiene control alostérico (ATP o GTP activan la síntesis de glutamato, mientras que ADP o GDP incrementan la degradación de glutamato).
2. El glutamato puede aceptar un segundo grupo NH₃ para formar glutamina (aminación de glutamato a glutamina) mediante la enzima glutamato sintetasa. En este proceso se forma un intermedio de gamma-glutamil fosfato.

Ciclo de la Urea

Si no se reutiliza el nitrógeno para la síntesis de nuevos aa u otros productos nitrogenados, los grupos amino van al ciclo de la urea. Este ciclo tiene lugar en el hígado. La urea pasa a la sangre, de ahí a los riñones y se excreta en la orina. El ciclo ocurre tanto en el citosol como en la mitocondria.

Preinicio del Ciclo

Transporte de NH₃ al hígado por alanina. En el músculo esquelético, los aa se usan como combustible. El glutamato transfiere el grupo amino al piruvato. La alanina transporta el NH₃ y el esqueleto carbonado del piruvato. En el citosol de los hepatocitos, se transfiere el grupo amino de la alanina al alfa-cetoglutarato, formando piruvato y glutamato. El piruvato se convierte en glucosa en el músculo.

El amonio generado en las mitocondrias se une a CO₂ dando carbamil fosfato mediante la enzima carbamil fosfato sintetasa I.

1. El carbamil fosfato cede su grupo carbamilo a la ornitina, formando citrulina (que pasa al citosol) y liberando Pi (ornitina transcarboxilasa).
2. Condensación entre aspartato y citrulina, formando argininosuccinato (arginino succinato sintetasa).
3. El argininosuccinato es cortado para dar arginina libre y fumarato (único paso reversible, catalizado por la arginino succinasa).
4. La arginina es cortada para dar ornitina y urea (arginasa).

Relación entre el Ciclo de la Urea y el Ciclo de Krebs

La relación se da en el transporte de fumarato desde el citosol a la mitocondria. La comunicación puede romperse si el fumarato se queda en el citosol para usarse en otras vías. También se pueden seguir relacionando si el málico o el oxalacético que se obtienen del fumarato entran en la mitocondria.

Regulación del Ciclo de la Urea

El flujo de nitrógeno a través del ciclo varía con la dieta (cuando es rica en proteínas) o durante la inanición prolongada, donde aumenta la producción de urea. Estos cambios en la demanda de la actividad del ciclo se consiguen a largo plazo mediante la regulación de las velocidades de síntesis de las cuatro enzimas del ciclo y la carbamil fosfato sintetasa I (a largo plazo). A corto plazo, la regulación alostérica de la carbamil fosfato sintetasa I está activada por el N-acetilglutámico, que procede de la unión de acetil-CoA y glutamato (N-acetilglutámico sintasa, también regulada por sustratos y por la arginina). Por lo tanto, el acetil-CoA, el glutamato y la arginina regulan la formación del N-acetilglutamato y este, a su vez, regula la producción de carbamil fosfato.

Destino del Esqueleto Carbonado de los Aminoácidos

Degradación de Aminoácidos

Ocurre en el hígado y, en el caso de los aa ramificados (leucina, isoleucina y valina), en el músculo, tejido adiposo, riñón y cerebro. Se separa el grupo amino de su esqueleto carbonado para formar alfa-cetoácidos. La degradación oxidativa de aa contribuye a la generación de energía metabólica (10%). Existen 20 rutas que generan 6 productos principales que entran al ciclo de Krebs. De aquí, los esqueletos carbonados pueden desviarse hacia la gluconeogénesis, cetogénesis o su oxidación completa, dando CO₂ y H₂O.

Enfermedades Asociadas al Metabolismo de Aminoácidos

1. Fenilcetonuria (PKU)

Se debe a defectos genéticos del metabolismo de la fenilalanina, causando niveles elevados de esta. Se han identificado más de 170 mutaciones en la enzima fenilalanina hidroxilasa. Una ruta secundaria del metabolismo de la fenilalanina implica la transaminación con piruvato. La fenilalanina y el fenilpiruvato se acumulan en sangre y tejidos y se excretan en la orina. Esto puede causar retraso mental grave. La fenilalanina compite con otros aa en el transporte a través de la barrera hematoencefálica, generando un déficit de metabolitos imprescindibles. El tratamiento consiste en un control dietético rígido, con suficiente fenilalanina y tirosina para las necesidades de síntesis proteica y restricción de alimentos ricos en proteínas.

2. Alkaptonuria

Fue la primera enfermedad que pudo asignarse a un defecto enzimático. Se caracteriza por la acumulación de homogentisato, asociada a un tipo de artritis. La orina se torna negra debido a la oxidación del homogentisato. También se observa una acumulación de alfa-cetoácidos y sus precursores en sangre y orina. Se debe a un defecto en el catabolismo de aa con cadenas ramificadas, con acumulación de alfa-cetoácidos y sus precursores en sangre y orina. El complejo alfa-cetoácido de cadena ramificada DH es defectuoso. Puede causar desarrollo anormal del cerebro, retraso mental y muerte temprana.

3. Homocistinuria Clásica

Es producida por el bloqueo en la enzima cistationina beta sintasa (CBS). La cisteína deriva de la metionina. Se observa una elevada eliminación de homocisteína en la orina, retraso mental y anormalidades esqueléticas, oculares y en los vasos sanguíneos.