Metabolismo de Ácidos Grasos: Movilización, Activación, Oxidación y Cetogénesis
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Movilización de la Grasa Almacenada
El transporte de la grasa desde la alimentación a los lugares de reserva no está regulado. Todo aquello que aparece en el cuerpo procedente de la alimentación se absorbe, y la mayor parte se transporta al tejido adiposo para su almacenamiento. La falta de control de este proceso es evidente, como lo demuestra la obesidad en el ser humano.
La liberación de la grasa de los depósitos almacenados se controla hormonalmente para satisfacer las necesidades del organismo en la generación de energía. Este proceso está mediado por hormonas como la adrenalina y el glucagón.
Se produce la:
- Activación de proteína quinasa dependiente de AMPc (adenosín monofosfato cíclico).
- Activación de triacilglicerol quinasa.
- Liberación de ácidos grasos a la sangre, transportados por la albúmina sérica.
Estos ácidos grasos se dirigen al músculo esquelético, miocardio, hígado y corteza suprarrenal.
Destino de las Grasas
Las grasas son hidrolizadas en ácidos grasos y glicerol.
- En algunos tejidos, como el miocardio, se usan directamente como combustibles.
- Van al torrente sanguíneo:
- Ácidos grasos: se distribuyen a distintos tejidos.
- Glicerol: se dirige al hígado.
Destino del Glicerol
Paso 1: Fosforilación a glicerol-3-fosfato.
Paso 2: Reducción a dihidroxiacetona fosfato.
- Puede entrar en la glucólisis.
- También puede participar en la gluconeogénesis.
La grasa almacenada en el tejido adiposo en forma de triacilglicéridos se degrada en ácidos grasos y glicerol, que se liberan del tejido adiposo y se transportan a los tejidos que requieren energía.
La hidrólisis es catalizada por la lipasa triacilglicerol, de la que se obtiene:
1. Ácidos Grasos: Los ácidos grasos liberados no son solubles en el plasma sanguíneo. Es necesaria la intervención de la albúmina presente en el suero, que se une a los ácidos grasos y actúa como portador. De esta manera, los ácidos grasos libres pasan a la sangre y pueden ser accesibles a otros tejidos.
2. Glicerol: Es captado por el hígado. Paso 1: Fosforilación a glicerol-3-fosfato. Paso 2: Reducción a dihidroxiacetona fosfato. Este es un intermediario tanto de la vía glucolítica como de la gluconeogénica.
El glicerol y este tipo de intermediarios son fácilmente interconvertibles en el hígado, dependiendo de las necesidades del organismo.
Activación y Transporte de los Ácidos Grasos a la Mitocondria
Los ácidos grasos son activados en el citosol mediante su conversión a tioésteres de coenzima A, catalizada por la acil-CoA sintetasa. Esta es una reacción que consume ATP. La enzima se encuentra en la membrana externa mitocondrial.
Esta activación tiene lugar en dos etapas:
1. El ácido graso reacciona con ATP para formar un aciladenilato anhídrido mixto, donde el grupo carboxilo del ácido graso está enlazado al grupo fosforilo del AMP, y se libera pirofosfato. Esta molécula permanece fuertemente unida a la enzima.
2. El grupo sulfhídrico del CoA ataca entonces al aciladenilato para formar acil-CoA y AMP.
Destino de los Ácidos Grasos
Se produce una activación antes de entrar en la mitocondria, formándose un acil-CoA.
Enzima implicada: Acil-CoA sintetasa.
Esto sucede en la membrana mitocondrial externa.
Transporte en la membrana mitocondrial interna:
- Unión a la carnitina.
- Transportador de acil carnitina.
Acil-CoA sintetasa
Ambas reacciones son reversibles (se rompe un enlace de alta energía) y se forma otro enlace equivalente energéticamente, pero la reacción global es impulsada hacia la formación de acil-CoA por la hidrólisis del pirofosfato mediante una pirofosfatasa.
Una vez activado, el ácido graso debe ser transportado al interior de la mitocondria para ser oxidado:
- Los ácidos grasos de cadena corta son transportados directamente a la matriz de la mitocondria.
- Los ácidos grasos de cadena larga necesitan un mecanismo de transporte especial para pasar a través de la membrana interna mitocondrial: la conjugación con carnitina.
El transporte mediante la carnitina consiste en:
1. El grupo acilo se transfiere desde el átomo de azufre del CoA al grupo hidroxilo de la carnitina para formar acilcarnitina. Esta es una reacción catalizada por la carnitina aciltransferasa I (carnitina palmitiltransferasa), enzima unida a la membrana externa mitocondrial.
2. La acilcarnitina actúa entonces como una lanzadera a través de la membrana interna mitocondrial, por acción de una translocasa.
3. Una vez en el lado de la matriz mitocondrial, el grupo acilo es transferido de nuevo a una molécula de CoA en una reacción catalizada por la carnitina aciltransferasa II (carnitina palmitiltransferasa II), inversa a la que tiene lugar en el lado citosólico.
4. La translocasa devuelve de nuevo la carnitina a la cara citosólica, intercambiándose por otra acilcarnitina que entra.
Degradación Oxidativa de los Ácidos Grasos: Ruta de la Beta Oxidación
Una vez en el interior de la mitocondria, las acil-CoA se oxidan, con una oxidación inicial del carbono β y una serie de pasos en los que se libera cada vez un fragmento de dos carbonos en forma de acetil-CoA del ácido graso que está siendo oxidado.
La ruta es cíclica, cada paso termina con la formación de una acil-CoA acortada en dos carbonos.
Cada paso comporta cuatro reacciones:
1. Oxidación por FAD.
2. Hidratación.
3. Oxidación por NAD+.
4. Tiólisis por CoA.
Como resultado de estas reacciones, la cadena del ácido graso se recorta en dos carbonos y se genera FADH2, NADH y acetil-CoA. Esta serie de reacciones se conoce como β-oxidación porque la oxidación tiene lugar en el carbono β.
Reacciones de la Beta Oxidación
Una vez en el interior de la mitocondria, las acil-CoA se oxidan, con una oxidación inicial del carbono β y una serie de pasos en los que se libera cada vez un fragmento de dos carbonos en forma de acetil-CoA del ácido graso que está siendo oxidado.
Cada paso comporta cuatro reacciones.
La ruta es cíclica, cada paso termina con la formación de una acil-CoA acortada en dos carbonos.
Reacción 1: Deshidrogenación inicial
- Reacción catalizada por una acil-CoA deshidrogenasa.
- Reacción ligada a la formación de FAD.
- Formación de enoil CoA y un doble enlace entre los carbonos 2 y 3.
Reacciones 2: Hidratación
- Hidratación del doble enlace en una reacción catalizada por la enoil CoA hidratasa.
- Se genera la formación de β-hidroxiacil CoA.
Reacción 3: Deshidrogenación
- Reacción catalizada por 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa.
- Convierte el grupo hidroxilo del carbono 3 en un grupo ceto.
- Generación de NADH y cetoacil-CoA.
Reacciones 4: Escisión o Tiólisis
- Escisión del cetoacil CoA en una reacción catalizada por la tiolasa.
- Formación de acetil-CoA y acil-CoA, acortado este último en dos átomos de carbono.
Cada Ciclo de Oxidación de una Acil-CoA Comporta las Siguientes Reacciones
1. Deshidrogenación para dar un derivado enoil.
2. Hidratación del doble enlace resultante.
3. Deshidrogenación del grupo hidroxilo.
4. Fragmentación mediante el ataque de una segunda molécula de coenzima A sobre el carbono β, para liberar acetil-CoA y una acil-CoA.
Oxidación de los Ácidos Grasos Insaturados
La oxidación de estos ácidos grasos presenta algunas dificultades, pero deben existir reacciones para su aprovechamiento, dado que son ingeridos en la dieta.
- Sobre los ácidos grasos insaturados no puede intervenir solamente la enoil CoA-hidratasa.
- Para que los ácidos grasos se oxiden, se requiere la intervención de otras 2 enzimas:
- Enoil-CoA isomerasa ----- (acción sobre ácidos grasos monoinsaturados).
- 2,4 dienoil-CoA reductasa ----- (oxidación de ácidos grasos poliinsaturados).
La isomerasa es necesaria para manipular los dobles enlaces situados en posiciones impares.
En el proceso de degradación de estos ácidos insaturados, se forma un doble enlace entre los carbonos 3 y 4 que impediría la oxidación (no puede formarse el doble enlace entre los carbonos 2 y 3).
Cis-Δ3enoil-CoA isomerasa isomeriza este enlace entre los carbonos 3 y 4 a enlace entre los carbonos 2 y 3, produciendo trans-Δ2enoil-CoA, que puede seguir siendo oxidado de manera normal.
La isomerasa y la reductasa son necesarios para manipular los dobles enlaces en posiciones pares.
De igual manera, para otros ácidos grasos (como linoleil-CoA) se puede presentar un intermediario con un doble enlace entre los carbonos 4 y 4, cuya oxidación en el primer paso de la β-oxidación da lugar a un intermediario 2,4-dienoil, que no es buen sustrato para la enoil-CoA hidratasa.
El problema se soluciona mediante una 2,4-dienoil-CoA reductasa que utiliza NADPH para reducir este dienoil intermediario y formar trans-Δ3enoil-CoA, (sustituye la pareja de dobles enlaces en un doble entre los carbonos 3 y 4), que puede ser isomerizado por la isomerasa anterior, produciendo trans-Δ2enoil-CoA y continuar la β-oxidación.
Oxidación de los Ácidos Grasos de Cadena Impar
El sustrato del último ciclo de la β-oxidación de una acil-CoA de cadena impar es el homólogo de 5 carbonos de la acetoacetil-CoA. La fragmentación tiolítica de este sustrato produce 1 mol de acetil-CoA y otro de propionil-CoA.
Control de la Oxidación de Ácidos Grasos
Disponibilidad de sustratos para la β-oxidación.
En los animales, la disponibilidad se controla por control hormonal de la movilización de grasas en los adipocitos.
Cetogénesis
Los cuerpos cetónicos provienen del acetil CoA.
Los cuerpos cetónicos se relacionan con una mala utilización de los hidratos de carbono y se asocian con la diabetes.
El acetil-CoA tiene 3 rutas:
- Oxidación a CO2 (Ciclo cítrico).
- Biosíntesis de ácidos grasos.
- Cetogénesis (cuerpos cetónicos).
Cetogénesis
La cetogénesis puede considerarse como una ruta de “rebosamiento”.
Se estimula esta ruta cuando se produce una utilización deficitaria de los hidratos de carbono.
La cetogénesis se produce fundamentalmente en el hígado, debido a las elevadas concentraciones de HMG-CoA sintasa en este tejido (músculo).
Los cuerpos cetónicos se transportan desde el hígado a los tejidos, donde el acetoacetato y el β-hidroxibutirato pueden reconvertirse de nuevo en acetil-CoA para la generación de energía.
Duda: en si genera equivalentes reductores, según la diapositiva, se produce NADH.
Oxidación por FAD El primer paso es la oxidación del ácido graso por la ACIL CoA DESHIDROGENASA. La enzima cataliza la formación de un doble enlace entre C-2 (carbono α) y C-3 (carbono β). | ENZIMA Acil CoA deshidrogenasa | Producto final Trans-Δ2-enoil-CoA |
HIDRATACIÓN El siguiente paso es la hidratación del enlace C-2 y C-3. Esta reacción es estereoselectiva, formando solo el isómero L. | Enzima Enoil CoA hidratasa | L-3-hidroxiacil CoA |
OXIDACIÓN POR NAD+ El tercer paso es la oxidación del L-3-hidroxiacil CoA por el NAD+, lo que convierte el grupo hidroxilo (-OH) en un grupo cetona (=O). | Enzima L-3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa | 3-cetoacil CoA |
TIÓLISIS El paso final es la separación del 3-cetoacil CoA por el grupo tiol de otra molécula de CoA. El tiol es insertado entre C-2 y C-3. | Enzima Beta-cetotiolasa | Una molécula de acetil CoA y una de acil CoA con dos carbonos menos. |