Metabolismo de los Ácidos Grasos: Degradación, Cetogénesis y Biosíntesis de Colesterol

Metabolismo de los Ácidos Grasos

Degradación de los Ácidos Grasos

La oxidación total de un ácido graso (AG) ocurre en dos etapas:

1. Activación del ácido graso: Esta etapa requiere energía en forma de ATP y convierte el ácido graso en acil-CoA.
2. β-oxidación: En esta etapa, el acil-CoA se degrada en unidades de acetil-CoA, produciendo equivalentes reductores en forma de FADH₂ y NADH. Los acetil-CoA se incorporan al ciclo de Krebs, mientras que el FADH₂ y el NADH se oxidan en la cadena de transporte de electrones, generando ATP.

Activación de los Ácidos Grasos

La activación de los ácidos grasos a acil-CoA ocurre en el citosol, ya sea en la membrana mitocondrial externa o en el retículo endoplasmático. Esta reacción es catalizada por la enzima acil-CoA sintetasa (tioquinasa de AG de cadena larga) y requiere ATP. La hidrólisis del pirofosfato liberado en la reacción la hace prácticamente irreversible.

Transporte de Acil-CoA a la Mitocondria

La membrana mitocondrial interna es impermeable a los acil-CoA. La carnitina, una sustancia abundante en el músculo, facilita el transporte de los ácidos grasos activados a la mitocondria. La acilcarnitina transferasa I, ubicada en la cara citosólica de la membrana mitocondrial interna, cataliza la formación de acilcarnitina, que luego es transportada al interior de la mitocondria. La acilcarnitina transferasa II, localizada en la cara interna de la membrana, libera el acil-CoA en la matriz mitocondrial.

β-oxidación

y el acil-coA obtenidopor la acción de la tiolasa es sometido a la secuencia oxidativa de las reacciones señaladas hasta una vuelta final en la que la tiolasa produce dos acetil-coA

Biosíntesis de cuerpo cetónicos

Una porción significativa del acetil coA obtenido en la β oxidación de los AG es oxidada en el ciclo de Krebs o utilizado en la producción de esteroides. El resto de acetil-coA es utilizado por la cetogenesis, proceso exclusivo de las mitocondrias hepáticas, en la síntesis de los llamados cuerpos cetonicas: acetoacetato, β hidroxibutirato y acetona. La cetogenesis comienza con la formación de acetil-coA mediante la condensación de dos moléculas de acetil por acción de una tiolasa. Una tercera molecula de aceltil-coA es segregada y se forma βhidroxiβmetil-glutaril-coA. La liberación de un acetil-coA por una liasa produce acetoacetato, primer cuerpo cetónico, el cual produce acetona por descarboxilación espontánea o se transforma en βhidroxibutirato por acción de la β-hidroxibutirato deshidrogenasa. La acetona es excretada como tal por la via aérea y los otros dos cuerpos cetonicos son llevados por la sangre desde el hígado a los tejidos periféricos, como el musculo esqueletico miocardio y cerebro, que los oxidan para la obtención de energía. El hígado produce los cuerpos cetónicos, como ya fue señalado, pero no los consume como sustratos energéticos porque carece de una enzima común en los tejidos periféricos, la succinil-coA-acetoato coA tranferasa (tioforasa) señalada abajo en una de las reacciones como β-cetoacil-coA transferasa.

Βhidroxibutirato+( NAD+) deshidrogenasa acetoato+ NADH+ (H+)

Acetoato+ succinil coA βacetoacil coA transferasa 2 acetil-coA + succinato

Las dos moléculas de acetil-coA obtenidas en la segunda reacción por acción de la tioforasa sobre el acetoato y el succinil-coA, son oxidasas en el ciclo de Krebs con la consiguiente acumulación de energía en forma de ATP.

Una producción de cuerpos cetonicos que supere la capacidad del organismo para oxidarlos, ocasiona un estado patológico conocido como cetosis. Tal situación se manifiesta principalmente en el ayuno y en la diabetes no controlado, como cantidades de cuerpos cetonicos superiores a las normales en sangre (cetonemia) o en la orina (cetonuria).

Biosintesis de colesterol

La biosíntesis de colesterol la realizan casi todos los tejidos del organismo, como riñones, intestino, piel y glándulas suprarrenales; sin embargo la mayor producción es desarrollada en el hígado. Las enzimas del proceso están localizadas en el citosol, donde el acetilcoA es el proveedor de todos los carbonos de la molécula. Aunque la biosíntesis de colesterol y cuerpos cetonicos ocurre en compartimientos celulares distintos, ambos procesos presentan en común las dos reacciones que conducen a la formación β hidroxi β metilglutaril coA (HMG-coA). Este producto es reducido por la acción de la HMG coA reductasa hasta mevalonato, utilizando NADPH como reductor. Este paso de formación de mevalovato es el principal sitio de control de la síntesis de colesterol, y es el sitio de acción de las estalinas, fármacos obtenidos de algunos hongos, que tienen la propiedad de inhibir la acción de HMG-coA reductasa, y en consecuencia impedir la síntesis de colesterol.

Con la formación de mevalonato se cumple una primera etapa en la biosíntesis del colesterol.

Luego en mevalonato mediante tres fosforilaciones sucesivas y una descarboxilación, es transformado en difosfato de isopentenilo (unidad isopreniode activa). En una tercera etapa se produce escualeno por condensación de seis unidades de isoprenoide, el cual se cicla y origina un esteroide conocido como lanosterol, que en una quinta etapa de varias reacciones se transforma en colesterol.