Mecanismos de Transducción de Señales Celulares: IP3, Diacilglicerol y Receptores Tirosina Quinasa

Efectos del IP3 Derivados de la Activación de la PLC

• El inositol 1,4,5-trifosfato (IP3), soluble en agua, difunde desde la membrana plasmática (mp) hasta el Retículo Endoplasmático (RE), donde se une y abre el canal de Ca⁺² dependiente de IP3 (IP3R).
• El receptor IP3R consta de 4 subunidades, cada una con un punto de unión altamente específico para IP3.
• El Ca⁺² sale al citoplasma, aumentando su concentración y disparando numerosas vías de señalización. El Ca⁺² del RE se recarga mediante un canal de Ca⁺² de la membrana del RE.
• El IP3 se modifica rápidamente por dos vías:
  • Desfosforilación vía Fosfatasas a IP2.
  • Fosforilación vía Quinasas a IP4, que funciona como un nuevo mediador.
• El Ca⁺² citosólico también se elimina rápidamente fuera de la célula.

Señalización Mediada por Diacilglicerol (DAG)

La Fosfolipasa C-beta (PLC-$eta$) activada escinde el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2), generando dos productos: inositol 1,4,5-Trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG).

El DAG permanece embebido en la membrana plasmática. Una de sus funciones más importantes consiste en activar la Proteína Quinasa C (PKC), denominada así porque es dependiente de Ca⁺².

Activación y Translocación de PKC

El incremento de la concentración de Ca⁺² citosólica, inducido por IP3, altera la PKC, provocando su traslocación desde el citosol a la cara citoplásmica de la membrana plasmática. Allí, la PKC se activa por la combinación de tres factores:

1. Presencia de Ca⁺².
2. Presencia de Diacilglicerol (DAG).
3. El fosfolípido de membrana cargado negativamente, la fosfatidilserina.

Una vez activada, la PKC fosforila proteínas diana que varían en función del tipo celular.

Destino del Diacilglicerol

El diacilglicerol puede ser fragmentado posteriormente, liberando ácido araquidónico. Este ácido puede actuar como una molécula señal o ser utilizado en la síntesis de otras pequeñas moléculas señal lipídicas: los icosanoides.

La mayoría de los tipos celulares sintetizan icosanoides, incluyendo las prostaglandinas, que participan en la respuesta inflamatoria y el dolor. Muchos fármacos (como el ibuprofeno o la aspirina) actúan en parte inhibiendo su síntesis.

Activación de Receptores Tirosina Quinasa (RTK)

La mayoría de los RTK son monómeros que poseen:

• Un punto de unión para el Ligando (L).
• Una hélice alfa transmembrana.
• Un dominio quinasa citoplasmático.

Los RTK, como otras quinasas, tienen un dominio flexible, el labio de activación, cuya configuración sin ligando bloquea la activación de la quinasa.

Proceso de Activación de RTK

La unión del ligando induce un cambio conformacional que resulta en:

1. La dimerización de los dominios externos (un paso imprescindible para activar el RTK).
2. Acercamiento de los dominios transmembrana (TM) y citoplasmáticos.

La quinasa de un monómero fosforila el residuo de Tirosina (Tyr) del labio de activación del otro monómero. El labio de activación fosforilado (P) cambia conformacionalmente, el bloqueo desaparece y se activa la quinasa, fosforilándose nuevas Tirosinas en el dominio quinasa y en otros sustratos intracelulares.

RTK que Activan Proteínas G Monoméricas: El Modelo del Omatidio

Un ojo compuesto está formado por omatidios, y cada uno presenta 8 células fotorreceptoras (R1-R8) y más de 12 células accesorias. Este ojo se desarrolló a partir de una lámina epitelial monoestratificada.

Las células de cada omatidio son reclutadas siguiendo un patrón fijo: cada fotorreceptor (fotoR) en desarrollo, comenzando por R8, induce a su vecino no comprometido a un destino específico y lo ensambla en el omatidio.

Descubrimiento de la Cascada RAS en Drosophila

El factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) que media la activación de la proteína RAS a través de los RTK se descubrió en el ojo de Drosophila. En este organismo, un RTK específico, denominado Sevenless (Sev), es requerido para la formación de la célula fotorreceptora denominada R7.

En este contexto, la Ras-GEF fue denominada SoS (Son of Sevenless). Posteriormente, se identificó otra proteína, Grb2, que actúa como un adaptador molecular que une el receptor Sev a la proteína Sos.

Mecanismo de Adaptación

El dominio SH2 del adaptador Grb2 se une al RTK activado. Grb2, a su vez, interactúa con Sos, y este último activa la proteína RAS. La activación de RAS desencadena muchas otras proteínas de señalización que transmiten la señal corriente abajo en la célula.