Mecanismos de Señalización: Receptores Acoplados a Enzimas y Vía JAK-STAT

Receptores Acoplados a Enzimas (Ligados a Actividad Tirosina Quinasa)

Estos receptores no tienen actividad enzimática por sí mismos, pero la unión del ligando estimula la formación de un dímero del receptor que en este momento es capaz de interaccionar y activar a una serie de proteínas, las más comunes con actividad tirosina quinasa, a las que están asociadas en la cara citosólica de la membrana. Estas proteínas, una vez activas, permanecen asociadas al receptor desde donde fosforilan diversas proteínas reguladoras, entre otras, al propio receptor.

Receptores de Citoquinas

A este tipo de receptores pertenece la gran familia de receptores de citoquinas. Éstas son proteínas que actúan como señales celulares que van a influir sobre células que se encuentran próximas, aunque también pueden alcanzar el torrente circulatorio e influir en células alejadas. Son producidas principalmente por células del sistema inmune (macrófagos, linfocitos), también por células del tejido conjuntivo (fibroblastos).

La Vía JAK-STAT

En este tipo de receptores, una vez activados, utilizan la llamada vía JAK-STAT por la que regulan la transcripción de gran número de genes en el núcleo.

Componentes de la Vía JAK-STAT

La proteína JAK (Janus Quinasa) es una tirosina quinasa que se encuentra asociada al dominio citosólico del receptor de citoquinas. Esta proteína activada fosforila a su vez al receptor y a otra proteína citoplasmática: la proteína STAT (Signal transducers and activators of transcription: transductores de la señal y activadores de la transcripción).

Activación y Translocación de STAT

Las proteínas STAT se localizan en el citosol y solo migran al núcleo y regulan la expresión génica después de ser activadas. STAT reconoce los grupos fosfato en residuos de tirosina (Tyr) del receptor (fosforilados por las proteínas JAK), se une a ellos y entonces es fosforilada a su vez por JAK. STAT-P se dimeriza y se transloca al núcleo donde modula la expresión de muchos genes.

Diversidad de JAK y STAT

Aunque hay muchas vías de regulación extracelular que se conducen desde el receptor de membrana hasta el núcleo donde se modula la expresión génica, ésta es la vía más directa. Los receptores de citoquinas son dímeros o trímeros y pueden estar asociados a distintos tipos de proteínas JAK (JAK1, JAK2, JAK3). Asimismo, en mamíferos existen hasta 6 proteínas STAT. Cada una de ellas con un dominio SH2 (reconocen P-Tyr).

Estos dominios sirven, en primer lugar, para interaccionar con los grupos fosfato en tirosina (P-Tyr) del receptor. La fosforilación de STAT por JAK provoca su liberación del receptor, y ahora estos dominios SH2 libres serán necesarios para reconocer a otra fosfotirosina de otra proteína STAT, formándose el dímero activo.

El Papel de las Proteínas Tirosina Fosfatasa

En todas las vías de señalización que utilizan fosforilación en tirosina, esta fosforilación se revierte por una defosforilación que llevan a cabo las proteínas tirosina fosfatasa. Estas proteínas son tan importantes en la vía de señalización como la propia actividad tirosina quinasa. De hecho, la actividad de la vía puede controlarse modificando la actividad de estas fosfatasas.

Otros Tipos de Receptores con Actividad Enzimática Intrínseca

Estos receptores con actividad enzimática intrínseca son proteínas que tienen en el dominio extracelular su sitio de unión al ligando, mientras que en el dominio citosólico presentan actividad enzimática. Podemos encontrar distintos tipos:

• Receptores RTK. Receptores con actividad tirosina quinasa. El receptor unido a su ligando es capaz de fosforilar de forma directa determinados residuos de tirosina de su propia estructura (auto-fosforilación), adquiriendo la capacidad quinasa, para posteriormente fosforilar en tirosina a otras proteínas de la vía de señalización.
• Receptores con actividad serina/treonina quinasa. En este caso las fosforilaciones se realizan sobre residuos de serina o treonina.
• Receptores guanilato ciclasa. Catalizan directamente la producción de GMPc desde GMP en el citosol. El GMP actúa como un segundo mensajero similar a AMPc.