Mecanismos de Reparación del ADN y Apoptosis en Células Tumorales: Un Vistazo Detallado

Mecanismos de Reparación del ADN y Apoptosis en Células Tumorales

A. P y la inducción de la reparación del ADN mediante regulación transcripcional positiva del inhibidor de cinasa dependiente de ciclina CDKN1A (p21) y de los genes GADD45. La reparación exitosa del ADN permite a las células continuar el ciclo celular; si la reparación del ADN fracasa, p53 desencadena apoptosis o bien senescencia. En las células con pérdida o mutaciones de p53, el daño del ADN no induce la detención del ciclo celular o la reparación del ADN y las células genéticamente dañadas proliferan, dando lugar finalmente a neoplasias malignas.

B. p53 media la represión génica mediante la activación de la transcripción de los ARNmi. p53 activa la transcripción de la familia mir34 de ARNmi. Los mir34 reprimen la traducción tanto de genes proliferativos, como las ciclinas, como de genes antiapoptósicos como BCL2. La represión de estos genes puede promover la quiescencia o bien la senescencia, así como la apoptosis.

FIGURA 7-34 Vías de la apoptosis inducidas por el receptor CD95 y desencadenadas por el daño del ADN y mecanismos utilizados por las células tumorales para evadir la muerte celular. 1, Nivel reducido de CD95. 2, inactivación del complejo de señal inductor de muerte por la proteína FLICE (caspasa 8; peptidasa de cisteína relacionada con la apoptosis). 3, salida reducida de citocromo c de la mitocondria como resultado de regulación positiva de BCL2. 4, niveles reducidos de BAX proapoptósico como resultado de la pérdida de p53. 5, pérdida del factor 1 activador de peptidasa apoptósica (APAF1). 6, regulación positiva de inhibidores de la apoptosis (IAP). FADD, dominio de muerte asociado a Fas.

Secuencia de Fenómenos en el Desarrollo del Potencial Replicativo Ilimitado

FIGURA 7-35 La replicación de las células somáticas, que no expresan telomerasa, conduce a telómeros acortados. En presencia de puntos de control competentes, las células sufren una parada y entran en senescencia no replicativa. En ausencia de puntos de control, las vías de reparación del ADN se activan de forma inadecuada, conduciendo a la formación de cromosomas dicéntricos. En la mitosis, los cromosomas dicéntricos son separados, generando roturas de doble cadena aleatorias que entonces activan las vías de reparación del ADN conduciendo a la asociación aleatoria de extremos de doble cadena y la formación, de nuevo, de cromosomas dicéntricos. Las células sufren numerosas series de este ciclo puente-fusión-rotura que genera una inestabilidad cromosómica masiva y numerosas mutaciones. Si las células no consiguen volver a expresar la telomerasa, finalmente sufren una catástrofe mitótica y muerte. La reexpresión de telomerasa permite a las células escapar del ciclo puente-fusión-rotura, promoviendo así su supervivencia y la oncogenia.

FIGURA 7-36 Cascada metastásica. Pasos secuenciales implicados en la diseminación hematógena de un tumor.