Mecanismos de Regulación Metabólica: Glucosa, Lípidos y Colesterol

Regulación Enzimática Clave en el Metabolismo

Regulación de la Glucólisis y Gluconeogénesis

• Hexoquinasa

  • En el músculo: Inhibida por Glucosa-6-Fosfato (G6P).
  • En el hígado: Inhibida por una proteína reguladora y Fructosa-6-Fosfato (F6P). Activada por Fructosa-1-Fosfato (F1P) y altas concentraciones de glucosa libre.

• Glucosa-6-Fosfatasa

  • Inhibida por insulina.
  • Activada por glucagón, glucocorticoides y hormonas tiroideas.

• PFK-1 (Fosfofructoquinasa-1)

  • Inhibida por ATP, citrato, lactato.
  • Activada por ADP, AMP, Fructosa-2,6-Bisfosfato (F2,6BP).

• FBPasa-1 (Fructosa-1,6-Bisfosfatasa-1)

  • Inhibida por AMP, Fructosa-2,6-Bisfosfato (F2,6BP).

• Isoenzimas L y M (Piruvato Quinasa)

  • Control alostérico.
  • Inhibidas por piruvato, Acetil-CoA, ATP, alanina.
  • Activadas por Fosfoenolpiruvato (PEP), Fructosa-1,6-Bisfosfato (F1,6BP).

• Piruvato Carboxilasa

  • Activada por altas concentraciones de Acetil-CoA.
  • Inhibida por Piruvato Quinasa, Piruvato Deshidrogenasa (PDH).

• Fosfoenolpiruvato Carboxiquinasa (PEPCK)

  • Inhibida por insulina.
  • Activada por glucagón, glucocorticoides, hormonas tiroideas.

Regulación de la ATP Sintasa

• Inhibida por altas concentraciones de ATP.
• Activada por altas concentraciones de ADP y Pi.

Regulación del Metabolismo de Ácidos Grasos y Lípidos

Regulación de la Degradación de Ácidos Grasos Libres (FFA)

• Glicerol-3-Fosfato citosólico: Inhibe el paso de FFA a la matriz mitocondrial.
• Malonil-CoA: Inhibe la beta-oxidación y la cetogénesis, activa la síntesis de TAGs.
• Con altas concentraciones de ATP: Se inhibe la fosforilación oxidativa.
• Con altas concentraciones de AMP: Se activan la beta-oxidación y la cetogénesis, y se inhibe la síntesis de FFA.
• Acetil-CoA: Inhibe la beta-oxidación, activa la cetogénesis.
• Si el oxalacetato es muy bajo: Se inhibe la beta-oxidación y se activa la cetogénesis.
• Si el citrato es muy alto: Se inhibe la beta-oxidación y se activa la síntesis de FFA.

Regulación de la Biosíntesis de Ácidos Grasos Libres (FFA)

• Regulación Alostérica

  • Altas concentraciones de Palmitato citosólico: Inhiben la Acetil-CoA Carboxilasa (ACC).
  • Altas concentraciones de Citrato citosólico: Inhiben la PFK-1 y la Piruvato Quinasa (PK) (glucólisis), y activan la ACC (lipogénesis).

• Modulación Covalente

  • Altas concentraciones de glucagón, adrenalina y AMP: Activan la lipólisis de TAGs y la degradación de FFA, e inhiben la síntesis de FFA y TAGs.
  • Glucagón y adrenalina: Activan la PKA.

Regulación de la Biosíntesis de Colesterol

La síntesis de colesterol es un proceso complejo y energéticamente costoso. El exceso de colesterol no puede ser metabolizado como fuente de energía ni ser degradado a Acetil-CoA. Su excedente en el organismo se elimina como sales biliares mediante la vía hepática. En mamíferos, la producción de colesterol está regulada en tres grandes niveles:

• Regulación de la HMG-CoA Reductasa

  Esta enzima cataliza el paso de HMG-CoA a mevalonato.

  • Corto Plazo

    • Regulación alostérica: El aumento de colesterol y FFA insaturados son inhibidores alostéricos.
    • Modificación covalente por fosforilación/desfosforilación: Control hormonal por insulina, glucagón, adrenalina.

  • Largo Plazo

    • Regula la velocidad de síntesis de ARNm y la degradación proteolítica.

• Regulación de la Concentración Intracelular de Colesterol

  Mediante la enzima Acil-CoA Colesterol Aciltransferasa (ACAT).

• Regulación del Colesterol Plasmático

  Mediante las lipoproteínas LDL y HDL.

Regulación y Degradación de Reservas Lipídicas en Adipocitos Blancos (Lipólisis)

La movilización de los triacilglicéridos (TAGs) almacenados en el tejido adiposo blanco está siempre bajo control hormonal. La movilización requiere la intervención de:

• Dos Proteínas Específicas

  • Perilipina
  • Cofactor Proteico (CGI)

• Tres Enzimas Hidrolíticas

  • Triglicérido Lipasa Adiposa (ATGL)
  • Lipasa Sensible a Hormonas (HSL) (punto de regulación clave)
  • Monoacilglicerol Lipasa (MGL)

Estimulación Hormonal de la Lipólisis (Tejido Adiposo)

• Cortisol y hormonas tiroideas: A través de receptores intracelulares tipo I y II, inducen la transcripción del gen de HSL y perilipina.
• Glucagón y adrenalina: Activan HSL y la fosforilación de perilipina.
• La perilipina tiene dos efectos:
  • Reestructura la gota de grasa: Favorece el contacto de los TAGs con HSL.
  • Liberación del cofactor (CGI) de la perilipina: CGI se une a ATGL para iniciar la hidrólisis del TAG.

Inhibición Hormonal de la Lipólisis (Tejido Adiposo)

• Prostaglandinas e Insulina: A través de la vía citosólica PI3K/PKB, activando:
  • Fosfodiesterasa dependiente de AMP: Apaga la señal promovida por la PKA en respuesta al glucagón y adrenalina.
  • PP-1: Se encarga de desfosforilar la enzima HSL (forma inactiva).

Nota: No confundir con la isoenzima hepática de la PP-1.

Incorporación de Lipoproteínas LDL a las Células

Las células obtienen el colesterol a partir de:

• Síntesis de novo a partir de Acetil-CoA.
• Captación de lipoproteínas LDL ricas en colesterol y ésteres de colesterol.

La captación se realiza por endocitosis mediada por receptores de LDL (LDLR):

• Son glucoproteínas transmembrana que reconocen específicamente la ApoB-100.
• Están dispuestos en la membrana en pequeñas fosas recubiertas de la proteína clatrina.
• Su síntesis (RE rugoso – Golgi) y paso a la membrana se da por exocitosis.

Proceso de Endocitosis

1. Se produce la interacción entre ApoB-100 (LDL) y el receptor (LDLR).
2. Invaginación y formación de vesículas recubiertas de clatrina.
3. Eliminación de la cubierta de clatrina.
4. Las vesículas son ahora los endosomas tempranos (pH ≈5).
   • A este pH, LDL se disocia de su receptor.
5. Reciclaje del receptor.
6. El endosoma se fusiona con los lisosomas primarios para dar lugar a los lisosomas secundarios, donde:
   • ApoB-100 es degradada en sus aminoácidos.
   • Los ésteres de colesterol son hidrolizados: FFA y colesterol libre.
7. El colesterol libre puede seguir dos caminos:
   1. Esterificarse por la enzima Acil-CoA Colesterol Aciltransferasa (ACAT), dando lugar a la formación de gotitas de ésteres de colesterol (CE).
   2. Entrar al RE liso para derivar en otros compuestos.