Mecanismos de Regulación Coordinada del Metabolismo de Glucógeno y Glucólisis

Control del Metabolismo del Glucógeno

Regulación de la Glucogenogénesis (Síntesis de Glucógeno)

Glucógeno Sintasa

• Tipo de Control Alostérico (Forma b inactiva):
  • Regulador: Aumento de Glucosa 6-fosfato.
  • Efecto: Activa.
• Tipo de Control por Modificación Covalente:
  • Reguladores Hormonales: Glucagón (hígado), Adrenalina (músculo), Insulina (hígado).
  • Efecto de la Fosforilación: Inactiva (convierte la forma 'a' activa en 'b' inactiva).
  • Efecto de la Desfosforilación: Activa.

Regulación de la Glucogenólisis (Degradación de Glucógeno)

Glucógeno Fosforilasa

Enzima Fosforilasa b Quinasa

Se activa por:

1. Modificación covalente (fosforilación).
2. Aumento del ión Calcio (Ca²⁺) en el músculo, mediado por la proteína reguladora Calmodulina.

Control en el Músculo (Fosforilasa b)

• Tipo de Control Alostérico:
  • Reguladores que Inhiben: ATP, Aumento de Glucosa 6-fosfato.
  • Regulador que Activa: AMP.
• Tipo de Control por Modificación Covalente:
  • Regulador Hormonal: Adrenalina.
  • Efecto de la Fosforilación: Activa (convierte la forma 'b' en 'a').

Control en el Hígado (Fosforilasa a)

• Tipo de Control Alostérico:
  • Regulador: Nivel de Glucosa.
  • Efecto: Inhibe o activa según el nivel de glucemia.
• Tipo de Control por Modificación Covalente:
  • Reguladores Hormonales: Glucagón, Insulina.
  • Efecto de la Fosforilación: Activa.
  • Efecto de la Desfosforilación: Inactiva.

Regulación por la Proteína Fosfatasa 1 (PP1)

La PP1 invierte los efectos reguladores de las enzimas quinasas, controlando ambas vías (síntesis y degradación).

La actividad fosfatásica de la PP1 presenta dos mecanismos de regulación:

1. Subunidad G: Dirige a la PP1 hacia las partículas de glucógeno, desfosforilando a la Glucógeno Sintasa y a la Fosforilasa Quinasa.
2. Inhibidor (I): Pequeña proteína. La fosforilación de la subunidad G y del inhibidor por la PKA bloquea la actividad catalítica de la PP1.

Acción de la Insulina sobre la PP1

La Insulina potencia una vía que promueve la desfosforilación. Esto activa la Glucógeno Sintasa y, simultáneamente, inhibe la degradación del glucógeno.

Control Metabólico Coordinado del Glucógeno

El control hormonal se realiza mediante una cascada de señalización:

1. Unión Hormona-Receptor (e.g., Glucagón/Adrenalina).
2. Activación de la Adenilato Ciclasa.
3. Formación de AMP cíclico (AMPc).
4. Activación de la Proteína Quinasa A (PKA).
5. La PKA fosforila tanto a la enzima Fosforilasa Quinasa como a la Glucógeno Sintasa.
6. Los efectos de las hormonas resultan amplificados por la cascada del AMPc.
7. Este es un tipo de control coordinado que asegura que la síntesis y la degradación no ocurran simultáneamente.

Regulación de la Glucólisis y Vías Asociadas

Control de la Glucólisis

La glucólisis presenta tres puntos principales de control enzimático, correspondientes a las reacciones irreversibles:

1. Glucosa → Glucosa 6-fosfato (Hexoquinasa/Glucoquinasa)
2. Fructosa 6-fosfato → Fructosa 1,6-bisfosfato (Fosfofructoquinasa-1, PFK-1)
3. Fosfoenolpiruvato → Piruvato (Piruvato Quinasa, PK)

Fosfofructoquinasa-1 (PFK-1)

La PFK-1 es la enzima reguladora clave de la glucólisis.

• Control Alostérico:
  • Activadores: Aumento de AMP, Aumento de Fructosa 2,6-bisfosfato (Fru-2,6-BP).
  • Inhibidores: Aumento de Citrato, ATP.
• Modificación Covalente: No posee regulación directa por modificación covalente.

Control Covalente de la Enzima Tándem (PFK-2/FBPasa-2)

La enzima tándem (Fosfofructoquinasa-2 / Fructosa-2,6-bifosfatasa) posee función quinasa y fosfatasa alternativa, regulada por el grado de fosforilación, que a su vez está controlado por señales hormonales.

Su efecto final es regular la cantidad del activador alostérico de la PFK-1, el metabolito Fructosa-2,6-bisfosfato.

• Regulación Hormonal: Insulina y Glucagón regulan la acción catalítica de la enzima Tándem.

Piruvato Quinasa (PK)

• Control Alostérico:
  • Activadores: Aumento de AMP, Aumento de Fructosa 1,6-bisfosfato (Activa todas las isoenzimas).
  • Inhibidores: Aumento de ATP, Alanina (Ala), Fenilalanina (Phe).
• Efectos Específicos:
  • Activa la isoenzima hepática.
  • Inhibe la isoenzima muscular.

Descarboxilación Oxidativa del Piruvato

Catalizada por el complejo enzimático Piruvato Deshidrogenasa (PDH).

Componentes Enzimáticos del Complejo PDH:

1. Piruvato descarboxilasa (E1)
2. Dihidrolipoil transacetilasa (E2)
3. Dihidrolipoil deshidrogenasa (E3)

Cofactores Esenciales:

• TPP (Tiamina Pirofosfato) - Grupo prostético
• Ácido Lipoico - Grupo prostético
• CoA-SH (Coenzima A) - Segundo sustrato
• FAD (Flavina Adenina Dinucleótido) - Grupo prostético
• NAD⁺ (Nicotinamida Adenina Dinucleótido) - Segundo sustrato

Control Alostérico de la PDH:

• Reguladores que Inhiben la PDH: Aumento de ATP, Acetil-CoA (Ac-CoA), NADH.
• Reguladores que Activan la PDH: Aumento de Piruvato, Aumento de AMP, CoA-SH, NAD⁺.

Nota sobre la regulación covalente: La PDH es inactivada por fosforilación (mediada por la PDH quinasa) y activada por desfosforilación (mediada por la PDH fosfatasa).

Control de la Gluconeogénesis

La gluconeogénesis presenta tres puntos de control clave, que son las enzimas que evitan los pasos irreversibles de la glucólisis.

Piruvato Carboxilasa (Mitocondrial)

• Control Alostérico:
  • Activador: Aumento de Acetil-CoA.
  • Inhibidores: Aumento de ADP.
  • Efecto: Activa.
• Característica Adicional: Es una enzima anaplerótica. El destino del Oxalacetato depende de los niveles de ATP.

Fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBPasa-1)

Esta enzima es crucial para la gluconeogénesis.

• Control Alostérico:
  • Inhibidores: Aumento de AMP/ATP, Aumento de Fructosa-2,6-bisfosfato.
  • Activador: Aumento de Citrato.

Glucosa-6-fosfatasa

• Control Alostérico:
  • Regulador: Aumento de Glucosa 6-fosfato.
  • Efecto: Activa.

Control de la Fase Oxidativa (Vía de las Pentosas Fosfato)

Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa (G6PDH)

• Control Alostérico:
  • Regulador: Aumento de NADPH.
  • Efecto: Inhibe.

Detalles Enzimáticos del Metabolismo del Glucógeno

Enzimas de la Glucogenogénesis (Síntesis)

Las enzimas involucradas son:

1. Hexoquinasa/Glucoquinasa
2. Fosfoglucomutasa
3. UDP-Glucosa Pirofosforilasa
4. Pirofosfatasa
5. Glucógeno Sintasa
6. Enzima Ramificante

Los puntos de control principales son las enzimas 1, 3 y 5.

La UDP-glucosa es la forma activada de la glucosa utilizada en la síntesis.

Regulación Covalente de la Glucogenogénesis

La regulación se basa en la modificación covalente (fosforilación/desfosforilación) en respuesta a la acción hormonal (Adrenalina en músculo y Glucagón en hígado).

• La Glucógeno Sintasa A (activa) es inactivada por fosforilación, lo que produce una alteración de cargas en la proteína y la convierte en la forma b inactiva.
• La forma b fosforilada requiere un elevado nivel del activador alostérico Glucosa 6-fosfato para activarse.

Enzimas de la Glucogenólisis (Degradación)

Las enzimas involucradas son:

1. Glucógeno Fosforilasa (Punto de control principal)
2. α-1,4 Glucanotransferasa
3. Amilo α-1,6 Glucosidasa (Enzima desramificante)
4. Fosfoglucomutasa
5. Glucosa 6-fosfatasa (Solo en hígado)

Nota: La glucosa 6-fosfato fosforilada es impermeable a la membrana celular, por lo que debe ser desfosforilada (en el hígado) para salir a la sangre.

Regulación Coordinada de Glucogenólisis y Glucogenogénesis

La producción de AMP cíclico (AMPc) promueve simultáneamente la activación de la glucogenólisis y la inhibición de la glucogenogénesis.

1. La Adrenalina y el Glucagón se unen a su receptor.
2. Se activa la Adenilato Ciclasa, que cataliza la formación de AMPc a partir de ATP.
3. El AMPc activa la Proteína Quinasa A (PKA), desencadenando una cascada de fosforilaciones.
4. La PKA cataliza la fosforilación de la Fosforilasa b Quinasa.
5. La Fosforilasa b Quinasa-P fosforila a la Glucógeno Fosforilasa b, convirtiéndola en la forma a activa, que degrada el glucógeno.
6. Simultáneamente, la PKA cataliza la fosforilación de la Glucógeno Sintasa, haciéndola inactiva para la síntesis.

De esta manera, el AMPc controla la síntesis y la degradación del glucógeno de forma coordinada.

Desactivación y Reversión de la Cascada

El nivel de AMPc no es constante. El AMPc se degrada por la acción de la Fosfodiesterasa hasta AMP.

La caída del nivel de AMPc desencadena las desfosforilaciones, por acción de la Fosfoproteína Fosfatasa (PP1), que cataliza la eliminación de grupos fosfato de las proteínas reguladoras.

La PP1 cataliza las desfosforilaciones de la Glucógeno Fosforilasa y de la Glucógeno Sintasa, logrando:

• Disminución de la velocidad de degradación del glucógeno.
• Aceleración de su síntesis.

La actividad de la Glucógeno Sintasa comienza a aumentar solo después de que la mayor parte de la Fosforilasa a se haya desactivado por desfosforilación.

Funciones Específicas de la Proteína Fosfatasa 1 (PP1):

1. Desfosforila la Fosforilasa Quinasa y la Glucógeno Fosforilasa a, desactivándolas, lo que disminuye la velocidad de degradación de glucógeno.
2. Desfosforila la Glucógeno Sintasa b, convirtiéndola en la forma a, mucho más activa, lo que acelera la síntesis de glucógeno.