Mecanismos Moleculares de la Replicación del ADN: Síntesis Semiconservadora y Enzimología
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Síntesis del ADN: El Proceso de Duplicación Genética
Los genes están compuestos de ADN, y cuando este se copia, cada hebra de la doble hélice de ADN sirve como plantilla para la síntesis de una hebra complementaria. Esta hipótesis fue validada por el experimento de Meselson y Stahl, y afirma que la replicación del ADN es semiconservadora. Los monómeros que se añaden a la hebra creciente son desoxirribonucleótidos trifosfato, moléculas ricas en energía.
1. Inicio de la Replicación del ADN
Este proceso es comprensible gracias al descubrimiento de la enzima ADN polimerasa, ya que cataliza la síntesis de ADN, añadiendo desoxirribonucleótidos al extremo 3’ de una cadena creciente. Por esta razón, la dirección de la síntesis será siempre 5’ $\rightarrow$ 3’.
El inicio de la duplicación tiene lugar en varios puntos de cada cromosoma, denominados burbujas de replicación. Un conjunto específico de proteínas es el responsable de reconocer estos lugares y abrir la doble hélice en ellos. Una vez creada la burbuja, otro tipo de enzimas toman el control y comienza la replicación.
2. Apertura y Estabilización de la Hélice
Una enzima llamada helicasa cataliza la rotura de los puentes de hidrógeno que unen los desoxirribonucleótidos. Esto separa la doble hélice, la cual se mantiene separada gracias a las proteínas de unión a cadena sencilla (SSBP), que evitan que la doble hélice se vuelva a formar.
Esta apertura genera tensiones en la cadena de ADN, que dan lugar a fuerzas de torsión. Estas son contrarrestadas por una enzima llamada topoisomerasa, evitando que se produzcan nudos y giros. Así, la hélice de ADN queda abierta y estabilizada.
3. Síntesis de la Hebra Conductora (Leading Strand)
La ADN polimerasa III solo trabaja en dirección 5’ $\rightarrow$ 3’ y, por tanto, necesita un extremo 3’ libre y una plantilla de hebra simple. Para que pueda empezar la síntesis de ADN, una enzima llamada primasa debe sintetizar un fragmento corto de ARN, que actuará como cebador (o *primer*).
Una vez que el cebador está en su lugar, la ADN polimerasa III comienza a añadir desoxirribonucleótidos en la dirección 5’ $\rightarrow$ 3’. Conforme la ADN polimerasa avanza en la hebra formando la hebra complementaria, se va formando detrás de ella una estructura con forma de rosquilla, llamada pinza de deslizamiento (*sliding clamp*), que mantiene la ADN polimerasa en su sitio. Lo que se forma de esta manera se denomina hebra conductora o continua.
4. Síntesis de la Hebra Retrasada (Lagging Strand)
La hebra sintetizada en la dirección opuesta a la de avance de la horquilla de replicación se llama hebra retrasada.
La síntesis de esta hebra comienza cuando la primasa sintetiza un corto fragmento de ARN que funciona como cebador. La ADN polimerasa III, a continuación, añade bases al extremo 3’ de la hebra retrasada.
La enzima se aleja de la horquilla de replicación (donde se va abriendo la doble hélice), pero por detrás de ella, la helicasa sigue abriendo la horquilla, exponiendo nuevo ADN de hebra sencilla. Por tanto, siempre se crearían huecos sin rellenar.
Resolución: Fragmentos de Okazaki
Esto se resolvió con la hipótesis de Okazaki, que describe la replicación discontinua. Proponía que, una vez la ARN primasa sintetiza un cebador de ARN en la hebra retrasada, la ADN polimerasa III podría sintetizar fragmentos cortos de ADN en la hebra retrasada y que estos se unirían luego para formar una cadena continua.
Se comprobó cómo estos trozos estaban presentes y contenían unos 1000 pares de bases cada uno. Estos trozos se denominaron fragmentos de Okazaki.