Mecanismos genéticos y moleculares en cáncer, enfermedades metabólicas y hereditarias: concepto, diagnóstico y técnicas

Carcinogénesis: de célula normal a célula cancerígena

Se inhibe la apoptosis, lo que conduce a una mayor proliferación celular. Además, se promueve la angiogénesis y la inflamación; las células cancerosas evaden los mecanismos reguladores del organismo, bloquean las señales inmunes y desarrollan mecanismos de metástasis. También se observa inestabilidad genética por mutaciones y una desregulación del metabolismo celular.

En revisiones recientes se añadieron cuatro características adicionales a la carcinogénesis:

• Reprogramación epigenética: altera la expresión génica sin modificar la secuencia del ADN. Estos cambios y la alteración de la regulación genética pueden ser inducidos por el microambiente tumoral, contribuyendo a la heterogeneidad del cáncer (algunas células presentan regulación epigenética mientras que otras no, e incluso pueden estar reguladas por el ambiente o no).
• Microbiomas: poblaciones microbianas que crean su propio microambiente sobre los tejidos.
• Senescencia: proceso de envejecimiento celular que implica cambios morfológicos y metabólicos, y presenta un fenotipo secretor asociado a la producción de proteínas bioactivas como citoquinas, quimiocinas y proteasas. Este proceso es complementario a la muerte celular programada y puede crear ambientes que favorecen el desarrollo tumoral.
• Plasticidad fenotípica: durante la organogénesis las células madre evolucionan hacia la diferenciación terminal y dejan de dividirse. Muchos cánceres no alcanzan esta diferenciación final: las células son capaces de desprogramarse, volver a generar progenitores y bloquear la diferenciación en un paso intermedio. También pueden experimentar transdiferenciación hacia linajes alternativos. La plasticidad fenotípica permite a las células cancerosas adaptarse y cambiar su identidad y función en respuesta a estímulos diversos.

El cáncer es una enfermedad genética porque implica alteraciones en los genes que controlan el crecimiento y la división celular; sin embargo, no todos los cánceres son hereditarios.

Virus y cáncer

Un 15% de los cánceres están provocados por virus. Existen virus que producen tumores tras un largo periodo de latencia y otros que inducen cáncer más rápidamente. Los mecanismos de la acción vírica incluyen:

1. Integración vírica en el genoma de la célula hospedadora: dependiendo de dónde y cómo se inserte, puede interrumpir genes importantes para la regulación celular.
   • Activación de promotores de otros genes.
   • Activación o eliminación de elementos estabilizadores o desestabilizadores en el ADN, lo que puede resultar en sobreexpresión o alteraciones que interrumpen la función de ARN reguladores de la transcripción. En general, genes que actúan de forma normal pasan a expresarse anormalmente, aumentando la transcripción.
2. Alteración de la regulación celular por genes virales: si la carga vírica es muy alta pueden alterarse mecanismos celulares necesarios para la síntesis de viriones, lo que rara vez puede llevar a alteraciones en la división celular.
3. Oncogenes virales: en algunos virus, la integración puede llevar a la transformación celular. Muchos virus han adquirido regiones génicas durante infecciones previas; si el ADN vírico se inserta junto a un protooncogén celular (c-onc), puede generar un oncogén viral (v-onc) que, al expresarse, causa daño dentro de la célula. Existe alta homología entre oncogenes virales y genes celulares, lo que llevó al descubrimiento de que los oncogenes virales provienen de protooncogenes celulares.

Activación de oncogenes y mecanismos

La activación de oncogenes celulares puede producirse por distintos mecanismos que alteran la regulación normal de la proliferación celular. Entre los más importantes se encuentran las alteraciones cromosómicas, la amplificación génica y las mutaciones puntuales.

Alteraciones cromosómicas

Pueden provocar sobreexpresión de genes o la formación de genes quiméricos que codifican proteínas de fusión con actividad anómala. Un ejemplo clásico es el cromosoma Philadelphia, originado por una translocación entre los cromosomas 9 y 22 que genera el gen quimérico BCR-ABL. Este gen codifica una proteína con elevada actividad tirosina quinasa, produciendo activación constitutiva de vías proliferativas y crecimiento celular descontrolado. Esta alteración está presente en aproximadamente el 90% de los casos de leucemia mieloide crónica.

Amplificación génica

Consiste en el aumento del número de copias de un protooncogén, lo que produce mayor síntesis proteica. Un ejemplo es la amplificación del gen ERBB2, relacionado con la vía del receptor del factor de crecimiento epidérmico. Esta amplificación permite la activación de la señalización proliferativa incluso en ausencia de ligando. Puede producirse tanto dentro de los cromosomas como en ADN extracromosómico, formando estructuras denominadas doble minutos, y suele asociarse a tumores más agresivos.

Mutaciones puntuales

Pueden afectar a regiones reguladoras o a la secuencia codificante de protooncogenes, provocando su activación constitutiva. Un caso destacado son los genes RAS. Normalmente la proteína RAS alterna entre una forma activa (unida a GTP) y una inactiva (unida a GDP) gracias a su actividad GTPasa. Las mutaciones en RAS, especialmente en los codones 12, 13 y 61, reducen la actividad GTPasa, manteniendo a RAS activo durante más tiempo y provocando señalización proliferativa sostenida. Por ello, aunque se bloquee el receptor, si K-RAS está mutado, la señal continúa activa; es fundamental identificar la mutación para ajustar el tratamiento.

Genes supresores de tumores

Controlan la proliferación celular y tienen un carácter inhibitorio. Las mutaciones que ocurren suelen ser de tipo recesivo, por lo que es necesario que ambas copias del gen estén alteradas para perder la función inhibitoria, lo que conduce a crecimiento descontrolado y cáncer. Estas proteínas desempeñan funciones como:

• Inhibir el crecimiento y la división celular inapropiada.
• Mantenimiento de la integridad genómica y reparación del ADN dañado.
• Promover la apoptosis en células dañadas o anormales.

Resumen: en situación normal, los genes supresores generan control inhibitorio de la proliferación celular. Cuando se mutan, las células no pueden suprimir la proliferación y el tumor crece. En los protooncogenes la mutación aporta mayor actividad; en los genes supresores, las mutaciones inactivan su capacidad de supresión.

Teoría de Knudson

Estudiando el retinoblastoma observaron que en los casos familiares ambos ojos estaban afectados, mientras que en los casos no familiares normalmente solo un ojo lo estaba. La teoría de Knudson sugiere que se necesitan dos mutaciones para desarrollar el cáncer. En los casos familiares, los individuos portan una mutación en línea germinal en el gen RB1 y requieren una segunda mutación somática para desarrollar el tumor. En los casos esporádicos, ambas mutaciones son somáticas.

Los dos impactos pueden ser:

• Dos mutaciones somáticas por factores externos.
• Dos impactos epigenéticos o uno epigenético y otro germinal.
• Haploinsuficiencia: una sola mutación inactiva el 50% del gen y, en algunos casos, eso es suficiente para producir tumor.
• Combinaciones somática/germinal.

Pérdida de heterocigosidad (LOH)

Es el proceso que genera los dos impactos necesarios para inactivar genes supresores. Cuando se pierde la heterocigosidad las células se vuelven homocigotas para el alelo mutado. En el pool celular tumoral hay un aumento de uno de los alelos, resultando en pérdida de heterocigosidad; la información genética del tumor difiere de la del tejido sano. Mecanismos: no disyunción, pérdida de un cromosoma seguida de duplicación, deleción del alelo normal seguida de reduplicación del alelo mutado o recombinación somática que sustituye el alelo normal por el mutado.

p53

p53 es uno de los genes supresores más importantes. Codifica una proteína clave en la regulación del ciclo celular y prevención del cáncer. Funciones:

• Detecta daños en el ADN y activa mecanismos de reparación.
• Detiene el ciclo celular en G1 para permitir reparación del ADN antes de S.
• Induce apoptosis si el daño es irreparable.

Las mutaciones en p53 son comunes en múltiples cánceres y pueden inactivar su función, permitiendo que células dañadas se dividan sin control.

Genes de reparación por emparejamiento (MMR)

Forman un sistema conservado que detecta y corrige errores de apareamiento en el ADN. Cuando estos genes se alteran, los errores persisten, generando bases no complementarias (mismatch). Componentes clave:

• mutL homologue 1 (MLH1).
• mutS homologue 2 (MSH2).
• mutS homologue 6 (MSH6).
• postmeiotic segregation increased 2 (PMS2).

Estas proteínas forman heterodímeros (MLH1/PMS2 y MSH2/MSH6) para actuar sobre bases mal apareadas. La inactivación bialélica, por mutación germinal o somática o por silenciamiento epigenético, produce un sistema defectuoso que incrementa el número de mutaciones que se transmiten a las células hijas. Es necesario inactivar ambos alelos para perder la función de reparación. Ejemplo clínico: síndrome de Lynch (cáncer colorrectal hereditario), con agregación familiar y aparición antes de 50 años.

Microsatélites e inestabilidad microsatélite (MSI)

Los microsatélites son pequeñas repeticiones en tándem (1–6 pb) distribuidas en regiones codificantes o no del genoma. Son altamente polimórficos entre individuos pero estables en un mismo individuo. Al ser repeticiones, son susceptibles a errores; si el sistema de reparación MMR es defectuoso, acumulan mutaciones repetitivas, lo que se define como inestabilidad microsatélite (MSI). La detección de MSI compara el número de repeticiones en tejido tumoral frente a tejido no canceroso; si hay diferencias, indica alteración del sistema de reparación del ADN.

Mecanismos epigenéticos

Los mecanismos epigenéticos regulan la expresión génica sin modificar la secuencia del ADN y juegan un papel clave en el cáncer. Incluyen la metilación del ADN, modificaciones de histonas, posicionamiento del nucleosoma, regulación telomérica y la expresión de ARN no codificantes, especialmente los microARN.

Metilación del ADN

Consiste en la adición de un grupo metilo al carbono 5 de las citosinas, catalizada por las ADN metiltransferasas (DNMT) durante la replicación, permitiendo mantener la memoria epigenética en las células hijas. La metilación regula la expresión génica de forma directa (impidiendo la unión de factores de transcripción) e indirecta (favoreciendo una cromatina más condensada). En general, la hipermetilación se asocia a silenciamiento génico, mientras que la hipometilación puede provocar sobreexpresión de genes implicados en invasión y metástasis. Las islas CpG localizadas en promotores deben permanecer no metiladas para permitir la transcripción; su metilación bloquea la expresión. En células cancerosas se observa hipermetilación de promotores y hipometilación del cuerpo génico, además de pérdida de imprinting, contribuyendo a la progresión tumoral.

Modificaciones de histonas

Alteran la estructura de la cromatina y regulan la expresión génica. Incluyen acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinación y sumoilación; su efecto depende del contexto. La acetilación favorece una cromatina abierta y transcripcionalmente activa. Ejemplos: el síndrome de Rubinstein-Taybi es causado por déficit en la actividad acetiltransferasa CBP/p300, produciendo hipoacetilación de histona H3 y desregulación de genes implicados en la reparación del ADN; el síndrome de Coffin-Lowry está asociado a defectos en fosforilación de histonas.

Posicionamiento del nucleosoma

Influye en la expresión génica: una colocación incorrecta puede alterar la accesibilidad del ADN, afectar la replicación y modificar la transcripción de genes situados entre nucleosomas, contribuyendo a la inestabilidad genómica.

Telómeros y telomerasa

Los telómeros son repeticiones (TTAGGG) en los extremos cromosómicos que protegen contra degradación. En cada replicación se produce acortamiento telomérico que actúa como reloj biológico y conduce a senescencia o apoptosis. La telomerasa, una transcriptasa inversa activa en células germinales y madre, contrarresta el acortamiento. En aproximadamente el 90% de los tumores la telomerasa permanece activa, permitiendo divisiones ilimitadas y acumulación de mutaciones. Su actividad depende del complejo TERC y del complejo shelterin, que protege y regula la longitud telomérica.

ARN no codificantes y microARN

Los microARN (miARN) son fundamentales en el control postranscripcional de la expresión génica. Se originan a partir de precursores en horquilla procesados por DICER y el complejo RISC, permitiendo la degradación o inhibición de la traducción de ARNm diana. Regulan proliferación, diferenciación y apoptosis; su expresión alterada es característica de muchos cánceres, donde pueden actuar como oncogenes o supresores tumorales y servir como biomarcadores por sus patrones específicos.

Trastornos del metabolismo de aminoácidos

La acumulación de un metabolito suele situarse inmediatamente antes del punto de bloqueo en una ruta metabólica. Estos metabolitos pueden alcanzar niveles tóxicos y afectar al sistema neurológico, hepático y renal. Puede haber deficiencia de metabolitos posteriores al punto de bloqueo. Características clínicas comunes:

• Periodo sin sintomatología tras el nacimiento.
• Aparición de síntomas ligada a la ingesta de alimentos, fiebre u otra enfermedad.
• Síntomas de aparición brusca e intermitente.

La herencia de los trastornos metabólicos puede ser compleja:

1. Recesiva: la más frecuente; requiere dos copias del alelo mutado.
2. Dominante:
   • Haploinsuficiencia: un solo alelo mutado no produce suficiente proteína funcional.
   • Dominancia negativa: el alelo mutado produce una proteína que interfiere con la normal.
3. Ligada al cromosoma X: la herencia afecta de manera diferente a hombres y mujeres por la presencia de un solo cromosoma X en varones.

Fenilcetonuria (PKU)

La fenilcetonuria (PKU) es una enfermedad metabólica autosómica recesiva (≈1/15.000) caracterizada por un defecto en el metabolismo de la fenilalanina. Normalmente la fenilalanina se convierte en tirosina en el hígado mediante la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH) con el cofactor tetrahidrobiopterina (BH4). En PKU, la deficiencia de PAH o de cofactores impide la conversión y provoca acumulación de fenilalanina.

La disminución de tirosina afecta la síntesis de melanina, produciendo hipopigmentación. La fenilalanina se desvía a rutas alternativas, generando ácido fenilpirúvico, responsable del olor a moho de la orina. Sin tratamiento, causa retraso intelectual, convulsiones, alteraciones motoras y del crecimiento.

El diagnóstico se realiza mediante cribado neonatal detectando niveles elevados de fenilalanina y metabolitos; se confirma con estudio del gen PAH. El tratamiento es una dieta baja en fenilalanina, iniciada precozmente para evitar daño neurológico. Existen formas como la hiperfenilalaninemia benigna y déficits de metabolismo de BH4, que también elevan fenilalanina y afectan síntesis de neurotransmisores.

Alcaptonuria

Es un trastorno metabólico raro caracterizado por la acumulación de ácido homogentísico debido a deficiencia de la enzima homogentisato oxidasa. Afecta el paso final de la degradación de la fenilalanina.

Características diagnósticas:

• Orina que oscurece al exponerse al O2.
• Ocronosis, que aparece en áreas cartilaginosas (nariz, oreja).

Tirosinemias

Resultan en acumulación de tirosina; según la enzima alterada se clasifican en I, II y III.

• Tirosinemia tipo I: insuficiencia hepática y renal, raquitismo. Más común en determinadas poblaciones por efecto fundador.
• Tirosinemia tipo II: afectación oculocutánea con úlceras en piel y ojos.
• Tirosinemia tipo III: muy poco frecuente.

Albinismo oculocutáneo

Trastorno genético (≈1/17.000; en algunas regiones más frecuente) caracterizado por ausencia o disminución de melanina, nistagmo y heterogeneidad genética. Tipos:

1. Tipo I: mutaciones en el gen de la tirosinasa.
   • IA: mutaciones inactivantes (codón STOP), sin actividad de tirosinasa.
   • IB: mutaciones que cambian aminoácidos con actividad residual.
2. Tipo II: gen P, relacionado con formación y función de melanosomas; más frecuente en población de raza negra.
3. Tipo III: gen de tirosina I, interviene en síntesis de eumelanina; muy raro.
4. Tipo IV: gen que codifica un canal de membrana para transportar melanina a melanosomas; implicado en Japón.

Trastornos del ciclo de la urea

Grupo de enfermedades que afectan la eliminación de amoníaco, parte del ciclo ocurre en mitocondria y parte en citosol hepático. Cuando los grupos amino no se eliminan adecuadamente, se acumula amoníaco (hiperamonemia), que puede causar coma o muerte. El tratamiento incluye la extracción del amoníaco del organismo.

Tipos principales:

• Déficit de ornitina transcarbamilasa (OTC): ligado al cromosoma X. Los hombres padecen la enfermedad y las mujeres suele ser portadoras; la inactivación aleatoria del cromosoma X puede dar expresión variable en mujeres.
• Citrulinemia: autosómica recesiva; déficit de argininosuccinato sintetasa, con acumulación de citrulina y amoníaco.
• Aciduria argininosuccínica: autosómica recesiva; déficit de argininosuccinato liasa, con acumulación de argininosuccinato y amoníaco.

Homocistinuria

Trastornos del metabolismo de aminoácidos sulfurados. Afecta síntesis y degradación de homocisteína. Rasgos clínicos: malformación torácica, defectos del cristalino, dientes apiñados, hiperelasticidad, extremidades largas (fenotipo que puede solaparse con síndrome de Marfan), discapacidad y retraso del desarrollo. Diagnóstico por detección de homocisteína en orina. Gen afectado: CBS (cistationina beta sintasa). La ruta metabólica requiere cofactores B6, B12 y metiltetrahidrofolato (MTHF). Tratamiento: dieta baja en metionina y aporte de cofactores según sensibilidad (p. ej. B6).

Aminoácidos de cadena ramificada

La enfermedad del olor a jarabe de arce (MSUD) es autosómica recesiva. La descarboxilación oxidativa de leucina, isoleucina y valina es catalizada por complejo deshidrogenasa de branched-chain, mitocondrial. La mutación en este complejo produce aumento de los aminoácidos y de sus cetoácidos (α-cetoisocaproico, ceto-β-metilvalérico, isovalérico). Clasificación según actividad residual:

1. Clásica: <2% actividad; riesgo de coma.
2. Intermedia: actividad residual.
3. Intermitente: crisis con la ingesta de ciertos alimentos.
4. Sensible a tiamina: responde a tratamiento con tiamina.
5. Deficiencia de dihidrolipoamida deshidrogenasa (E3): afecta subunidad E3 del complejo.

Trastornos del metabolismo de hidratos de carbono

Galactosemia

Trastorno hereditario que afecta la metabolización de galactosa. Prevalencia ≈1/50.000; herencia autosómica recesiva. Afecta hígado, riñones y cerebro; puede provocar cataratas por opacidad del cristalino. Se detecta en la segunda semana de vida por déficit de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa o por alteraciones en UDP-galactosa con acumulación de galactosa y galactitol. Tratamiento: evitar lácteos y diagnóstico precoz para prevenir daño orgánico.

Glucogenosis

Acumulación de glucógeno en músculo esquelético, cardíaco o hígado por deficiencia enzimática. El glucógeno no es disponible para transformarse en glucosa, lo que causa hipoglucemia, alteraciones hepáticas por acumulación y consecuencias neurológicas. Existen ≈30 tipos:

• Von Gierke (Tipo I): deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (≈1/100.000). Síntomas: hambre constante, tendencia a sangrados, fatiga, mejillas hinchadas, extremidades delgadas, vientre protuberante.
• Pompe (Tipo II): deficiencia de alfa-glucosidasa ácida lisosomal (≈1/40.000). Hipotonía, dificultad respiratoria, afectación cardiaca, problemas de alimentación.
• Cori (Tipo III): deficiencia de enzima desramificante. Afectación muscular, intolerancia al ejercicio, hepatomegalia, retraso del crecimiento, cardiomegalia, hipoglucemia.
• Andersen (Tipo IV): deficiencia de enzima ramificadora; el glucógeno no puede ramificarse. Cirrosis hepática progresiva y hepatomegalia.
• McArdle (Tipo V): ausencia de fosforilasa muscular. Calambres, intolerancia al ejercicio, ausencia del aumento típico de lactato post-esfuerzo, daño muscular.

Trastornos de almacenamiento lisosomal

Las mucopolisacaridosis se deben a deficiencias enzimáticas lisosomales que degradan moléculas complejas, por lo que se acumulan glucosaminoglucanos. Prevalencia ≈1/7.000. Inicialmente los pacientes parecen normales, pero con el tiempo ocurre deterioro. Existen distintos tipos según la enzima afectada.

Mucopolisacaridosis

• Tipo I (Hurler) (≈1/100.000): fenotipo facial característico, trastorno cognitivo, anomalías óseas en columna, mano en garra, córneas opacas, sordera, crecimiento interrumpido, problemas valvulares y articulares. Discapacidad intelectual progresiva.
• Tipo II (Hunter): ligado al cromosoma X; similar a Hurler pero sin trastorno cognitivo.
• Tipo III (Sanfilippo) (≈1/50.000): forma autosómica recesiva degenerativa que conduce a muerte en adolescencia; hiperactividad, déficit de atención, conductas autolesivas, trastornos del sueño.
• Tipo IV (Morquio) (≈1/200.000): anomalías esqueléticas, cifoescoliosis; inteligencia normal.

Esfingolipidosis

Caracterizadas por acumulación de esfingolípidos (sulfátidos, gangliósidos, ceramidas):

• Tay-Sachs: deficiencia de beta-hexosaminidasa A; acumulación de gangliósido GM2. Alta prevalencia en poblaciones judías (1/600) vs otras (1/40.000). Hallazgo: punto rojo cereza en la mácula, retraso mental y motor.
• Gaucher: deficiencia de glucocerebrosidasa; acumulación de glucosilceramida. Signos: depósitos oculares, anemia, trombocitopenia, artritis, osteoporosis, dificultad respiratoria, afectación neurológica, hepatosplenomegalia.
• Leucodistrofia metacromática: déficit de arilsulfatasa A con acumulación de cerebrósido sulfátado; desmielinización del SNC y nervios periféricos. Ataxia, hipotonía, polineuropatía, retraso mental, epilepsia, atrofia óptica. Sin tratamiento efectivo en muchos casos.
• Enfermedad de Fabry: déficit de alfa-galactosidasa A; acumulación de GL-3. Lesiones cutáneas (angioqueratomas), hipoacusia, problemas articulares y gastrointestinales.
• Niemann-Pick: afecta SNC, ojos, deglución y musculatura; esperanza de vida corta en formas graves. Tipos A y B: mutaciones en SMPD1 (esfingomielinasa); tipo C: disfunción de NPC1/2 alterando transporte lipídico y acumulando colesterol.

Trastornos del metabolismo energético y mitocondriales

Los trastornos del metabolismo energético están relacionados con alteraciones mitocondriales. La mitocondria, clave en la producción de energía mediante fosforilación oxidativa, posee ADN propio (mtDNA) y depende en gran medida de genes nucleares, por lo que es considerada semiautónoma.

Características del ADN mitocondrial

• Herencia materna.
• Alta tasa de mutación y segregación mitótica, dando lugar a heteroplasmia (coexistencia de mitocondrias normales y mutadas en una célula o tejido).
• Expresión de la enfermedad depende de un umbral determinado por el porcentaje de mitocondrias mutadas.
• El mtDNA es un cromosoma circular de ~16,5 kb con 37 genes: 22 ARNt, 2 ARNr y 13 ARNm (sin intrones, compactados).
• La replicación del mtDNA es independiente del ciclo celular y depende de la DNA polimerasa γ (codificada por ADN nuclear).

Las enfermedades mitocondriales pueden deberse a mutaciones en mtDNA o en genes nucleares que codifican proteínas mitocondriales, regulan su importación o controlan el genoma mitocondrial.

Cadena de transporte electrónico (origen doble)

Composición por complejos multiproteicos con subunidades de origen mitocondrial y nuclear:

• Complejo I: 7 subunidades mtDNA y 48 nucleares.
• Complejo II: solo subunidades nucleares.
• Complejo III: 1 subunidad mtDNA y 12 nucleares.
• Complejo IV: 3 subunidades mtDNA y 19 nucleares.
• Complejo V: 2 subunidades mtDNA y 21 nucleares.

Encefalomiopatías mitocondriales

El cerebro y el músculo, con alta densidad mitocondrial, son los principales órganos afectados. Las enfermedades pueden alterar número, función y morfología mitocondrial. Las alteraciones genéticas implicadas están relacionadas con síntesis proteica mitocondrial o ARNs. Ejemplos clínicos:

Neuropatía óptica de Leber (LHON)

Trastorno mitocondrial hereditario (≈1/39.000) que afecta mayoritariamente a varones jóvenes y cursa con pérdida visual bilateral súbita por degeneración de células ganglionares retinianas. Está asociado a mutaciones del complejo I; la penetrancia es incompleta.

Neuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria

Incluye afectación neuronal (demencia, convulsiones), ataxia y retinosis pigmentaria. Una mutación relevante es la m.8993T>G en el gen de la subunidad 6 de la ATPasa (complejo V); esta patología tiene un umbral del 70–90% de mtDNA mutado.

MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas)

Enfermedad mitocondrial progresiva debida a mutaciones en el ADNmt, especialmente en el gen que codifica el ARNt de lisina. Para expresar el fenotipo suele requerirse ≈95% de mtDNA mutado. Características: epilepsia mioclónica, sordera neurosensorial, atrofia óptica, baja estatura, neuropatía periférica, cardiomiopatía, oftalmoparesia y signos piramidales. La mutación más frecuente es 8344A>G en MTTK (ARNt Lys); existen otras mutaciones que pueden causar solapamiento con MELAS.

MELAS

Síndrome de encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios tipo ictus. La mutación m.3243A>G en MT-TL1 (ARNt Leu) aparece en ≈80% de los afectados. Aparece antes de los 20 años y es progresivo; puede debutar como un ictus.

Síndrome de Leigh

Enfermedad neurometabólica progresiva que afecta cerebro, músculos y ojos. Formas infantiles tempranas (1/40.000) muy incapacitantes y formas tardías menos agresivas. Hay heterogeneidad genética: genes nucleares y mitocondriales (hasta ≈75 genes implicados); la herencia puede ser autosómica recesiva, ligada al X o mitocondrial (≈30% de los casos). Requiere un alto porcentaje de mtDNA mutado (>90%) en algunos casos.

Heteroplasmia y umbral

La heteroplasmia y el umbral de mutación son cruciales: la expresión clínica depende de la proporción de mtDNA mutado dentro de células y tejidos; distintas mutaciones en genes mitocondriales o nucleares generan diferentes fenotipos.

Deleciones de mtDNA y síndromes asociados

• Síndrome de Pearson: deleciones de mtDNA; presentación severa y muerte antes de los 3 años; anemia sideroblástica refractaria, fallo de fosforilación oxidativa, insuficiencia renal y endocrina, insuficiencia hepática, trastornos neuromusculares y cardíacos.
• Síndrome de Kearns-Sayre: deleción específica de mtDNA; apareción antes de los 20 años; oftalmoplegia progresiva, retinitis pigmentaria, miopatía cardíaca e hipoacusia. La oftalmoplegia externa progresiva es una forma benigna relacionada con umbral ≈60% de deleción.

Trastornos del metabolismo de oligoelementos y metales

Ejemplos relevantes:

• Menkes: ligado al X; mutación en ATP7A que impide distribución adecuada de cobre. Resultado: acumulación en intestino y riñones y deficiencia en cerebro y otros tejidos.
• Wilson: autosómica recesiva; mutación en ATP7B que impide incorporación de cobre a apoceruloplasmina y su excreción biliar. Acumulación de cobre en hígado, sistema nervioso y córnea (anillo de Kayser-Fleischer). Suele presentarse con manifestaciones hepáticas y psiquiátricas tempranas.
• Hemocromatosis: alteración del transporte de hierro con acumulación en órganos, asociada a mutaciones en HFE. Herencia autosómica recesiva; efecto fundador en poblaciones de origen celta. El depósito crónico puede causar cardiopatías y cirrosis; el tratamiento incluye flebotomía.
• Acrodermatitis enteropática: trastorno por malabsorción de zinc, con herencia autosómica recesiva.

Principios de la herencia mendeliana recesiva

Las enfermedades recesivas requieren dos alelos mutados; los padres suelen ser portadores sanos. Aspectos importantes:

• La consanguinidad aumenta la probabilidad de homocigosidad para alelos raros y, por tanto, la incidencia de enfermedades recesivas.
• El efecto fundador se observa en poblaciones aisladas donde un alelo mutado se vuelve prevalente.
• Pseudodominancia: cuando un heterocigoto se reproduce con un portador, los hijos tienen mayor probabilidad de heredar dos alelos mutados, dando la impresión de herencia dominante en la familia.
• Dobles heterocigotos: individuos heterocigotos para dos genes diferentes, cada uno con una copia mutada.

Hematología genética: talasemias

Las talasemias son enfermedades hereditarias con producción defectuosa de hemoglobina, disminución de capacidad de transporte de oxígeno y anemia hemolítica compensada por hiperplasia medular. Frecuentes en regiones mediterráneas, Oriente Medio, sudeste asiático e India.

Genes: cadenas alfa en cromosoma 16 (HBA1, HBA2); cadenas beta en cromosoma 11 (HBB). Hemoglobinas durante el desarrollo: embrionarias, fetal (HbF: α2γ2), y adultas (HbA: α2β2, HbA2: α2δ2).

Alfa-talasemia

Debida principalmente a deleciones en HBA1/HBA2. Gravedad según número de alelos funcionales:

• 4 alelos mutados: hidropesía fetal con Hb Bart (γ4), letal.
• 3 alelos funcionales: talasemia silente, asintomática.
• 2 alelos funcionales: rasgo talasémico, anemia leve.
• 1 alelo funcional: alfa-talasemia mayor, anemia grave.

Beta-talasemia

Causada por mutaciones puntuales en HBB. Los síntomas aparecen tras descenso de HbF:

• Beta-talasemia menor: heterocigotos, anemia leve.
• Beta-talasemia intermedia: anemia moderada-grave.
• Beta-talasemia mayor (anemia de Cooley): homocigotos, anemia grave, requiere transfusiones.

Las mutaciones pueden ser β⁰ (ausencia total de beta-globina) o β⁺ (producción reducida). El tratamiento incluye transfusiones periódicas y quelación de hierro; el trasplante de médula ósea puede curar pero no siempre está disponible.

Enfermedades hereditarias relevantes

Fibrosis quística (FQ)

Enfermedad autosómica recesiva frecuente en población caucásica (prevalencia ≈1/3.500; portadores ≈1/10–15). Causada por mutaciones en CFTR (cromosoma 7), que codifica un canal de cloro. La alteración del transporte de Cl− provoca secreciones mucosas espesas, obstrucción respiratoria, infecciones pulmonares recurrentes, insuficiencia pancreática, alteraciones reproductivas y sudor hipersalino.

El fenotipo depende del tipo de mutación (ausencia de proteína, defecto en plegamiento/tráfico, alteración en la regulación del canal, reducción de síntesis o inestabilidad). La mutación más frecuente es ΔF508. El diagnóstico: test del sudor (Cl− > 60 mEq/L) y estudio genético. Tratamiento sintomático: enzimas pancreáticas, fisioterapia respiratoria y control de infecciones.

Atrofia muscular espinal (AME)

Enfermedad autosómica recesiva que afecta las neuronas motoras del asta anterior, causando debilidad muscular y atrofia progresiva. Portadores ≈1/50. Clasificación por tipos (0–4) según edad de inicio y gravedad. Causada por mutaciones en SMN1 (cromosoma 5), habitualmente por deleción del exón 7. Existe el gen SMN2 que compensa parcialmente; el número de copias de SMN2 correlaciona inversamente con la gravedad.

Tratamientos dirigidos: Nusinersen, Risdiplam (modulan el splicing de SMN2) y Zolgensma (terapia génica que introduce una copia funcional de SMN1).

Enfermedades dominantes y ligadas

Neurofibromatosis tipo 1 (NF1)

Enfermedad frecuente (≈1/3.000) con penetrancia del 100% a los 5 años y gran variabilidad clínica. Características: manchas café con leche, nódulos de Lisch, neurofibromas y manifestaciones cutáneas/neurológicas. El gen NF1 (cromosoma 17, 62 exones) codifica neurofibromina, reguladora negativa de la vía RAS. Son frecuentes las mutaciones de novo y puede observarse mosaicismo germinal o somático.

Enfermedades ligadas al cromosoma X

Distrofia muscular de Duchenne (DMD): incidencia ≈1/5.000 varones. Debilidad muscular progresiva, pseudohipertrofia de pantorrillas, pérdida deambulación en infancia y muerte precoz por insuficiencia respiratoria o cardíaca. Causada por mutaciones en el gen de la distrofina (89 exones); usualmente deleciones que provocan cambio de marco de lectura y codones STOP. Distrofia muscular de Becker: mutaciones que mantienen marco de lectura; distrofina parcial y fenotipo más leve. Diagnóstico: MLPA, secuenciación, biopsia e inmunohistoquímica. Terapias génicas en desarrollo buscan restaurar la pauta de lectura.

Síndrome del X frágil

Afecta ≈1/1.200 varones; es una causa importante de discapacidad intelectual hereditaria. Debida a expansión del triplete CGG en región 5' no traducida de FMR1. >200 repeticiones produce metilación y silenciamiento. Las premutaciones (55–200) pueden causar patologías en portadores (fallo ovárico prematuro, temblores). En mujeres, la inactivación aleatoria del cromosoma X mediada por XIST genera mosaicismo y variabilidad fenotípica.

Heterogeneidad genética

La heterogeneidad genética explica por qué mutaciones diferentes o en distintos genes pueden producir el mismo fenotipo:

• Heterogeneidad alélica: diferentes mutaciones en el mismo gen ocasionan fenotipo similar.
• Heterogeneidad de locus: mutaciones en genes distintos producen fenotipo parecido.

Ejemplo: retinosis pigmentaria (≈1/3.500) puede heredarse de forma autosómica dominante, recesiva o ligada al X. Más de 40 genes están implicados; en dominantes suele afectar el gen de la rodopsina, en recesivas USH2A puede causar forma sindrómica con sordera. Existe heredabilidad digénica en algunos casos (mutaciones en dos genes que actúan conjuntamente).

Ciliopatías

Grupo de enfermedades multisistémicas que afectan a cilios primarios presentes en casi todas las células y con función sensorial. Los fotorreceptores retinianos son cilios modificados, por lo que frecuentemente cursan con ceguera. Ejemplo: síndrome de Bardet-Biedl (retinosis pigmentaria, obesidad troncal, polidactilia, afectación renal). La herencia es generalmente recesiva, aunque pueden observarse formas trialélicas o tetraalélicas; la expresión depende del tipo de mutación, genes implicados, modificadores genéticos y entorno.

Anticipación genética, disomía uniparental e impronta

Anticipación genética: las enfermedades por expansión de tripletes (p. ej. distrofia miotónica de Steinert, CTG en DMPK) aparecen con edades más tempranas y mayor gravedad en generaciones sucesivas. Números de repetición: 35–49 no generan afectación; 50–150 producen síntomas tardíos; expansiones mayores originan formas congénitas.

Disomía uniparental: herencia de dos cromosomas del mismo progenitor. Puede ser:

• Isodisomía: error en meiosis II, dos cromosomas idénticos del mismo progenitor.
• Heterodisomía: error en meiosis I, herencia de dos cromosomas distintos del mismo progenitor.

Impronta genética: fenómeno epigenético en que la expresión depende del progenitor de origen; un alelo es silenciado por metilación. Ejemplos:

• Prader-Willi: deleción paterna o disomía materna en 15q11-13; hipotonía y obesidad.
• Angelman: deleción materna, disomía paterna o mutaciones en UBE3A; retraso cognitivo, epilepsia y sonrisa característica.

Herencia poligénica y multifactorial

Las herencias poligénicas implican múltiples genes y muestran distribución continua (p. ej. altura). Las multifactoriales combinan múltiples genes y factores ambientales e incluyen enfermedades como diabetes, hipertensión o algunos cánceres.

Técnicas de clonación y biología molecular

Clonación: permite obtener muchas copias de un fragmento de ADN introduciéndolo en un plásmido (ADN circular, replica extracromosomal y suele llevar resistencia a antibiótico). Se generan extremos cohesivos mediante enzimas de restricción, se ligan con ligasa y el plásmido se introduce en bacterias por choque térmico. Solo bacterias con plásmido sobreviven en medio con antibiótico, permitiendo selección y secuenciación. Los plásmidos alojan fragmentos de hasta ≈15 kb.

Enzimas de restricción

Endonucleasas bacterianas que reconocen secuencias específicas y cortan enlaces fosfodiéster. Se nombran por la bacteria de origen (p. ej. EcoRI).

PCR y variantes

La PCR (reacción en cadena de la polimerasa), desarrollada por Kary Mullis, amplifica ADN mediante desnaturalización, hibridación de cebadores y elongación con una ADN polimerasa termoestable. Variantes: PCR anidada, PCR in situ, PCR múltiple, RT-PCR (ARN a ADN), qPCR (PCR cuantitativa en tiempo real), PCR asimétrica, PCR específica de alelo, hot start, touch down, entre otras.

PCR en tiempo real y PCR digital

La PCR en tiempo real cuantifica ADN usando fluoróforos intercalantes o sondas con fluoróforo y quencher; la Taq polimerasa degrada la sonda durante elongación liberando señal. El punto en que la fluorescencia supera el threshold es el Ct, inversamente proporcional a la cantidad de ADN. Permite genotipar mutaciones puntuales. La PCR digital amplifica ADN en miles de microgotas, permitiendo detección sensible y cuantificación absoluta sin curva estándar; útil para mutaciones raras o tumores heterogéneos.

Hibridación de ácidos nucleicos y sondas

Basada en complementariedad de bases: tras desnaturalizar el ADN, las hebras forman dúplex/heterodúplex según condiciones y desajustes permitidos. Una sonda es una secuencia marcada de ADN o ARN que detecta secuencias complementarias por hibridación.

Southern blot

Técnica para detectar fragmentos específicos de ADN mediante sondas marcadas: digestión con enzimas de restricción, electroforesis, transferencia a membrana de nailon y hibridación con sonda. Útil para identificar secuencias con repeticiones de tripletes.

Microarrays y aCGH

Los microarrays son sondas fijadas a un soporte sólido que permiten comparar expresión génica entre muestras (ARN marcado con fluoróforos distintos). El array comparative genomic hybridization (aCGH) detecta pérdidas o ganancias de regiones genómicas comparando ADN paciente y control, útil en retraso mental asociado a duplicaciones o deleciones.

MLPA

La MLPA (amplificación de sondas dependiente de ligación múltiple) combina sondas y PCR. Cada sonda tiene región complementaria al ADN de interés y secuencias para primer y etiquetado. Tras hibridación se amplifica y se detecta por fluorescencia capilar, permitiendo determinar repeticiones de tripletes o pérdidas/ganancias genómicas.

Secuenciación Sanger

Útil para confirmar mutaciones identificadas por secuenciación de próxima generación y para estudios de segregación familiar. Permite distinguir heterocigotos de homocigotos y detectar deleciones específicas; a veces el fragmento se clona en plásmido y se secuencia hebra por hebra.

Diagnóstico molecular y asesoramiento genético

El diagnóstico molecular se indica cuando hay sospecha de enfermedad genética, antecedentes familiares, malformaciones congénitas o alteraciones cromosómicas, infertilidad, abortos recurrentes, consanguinidad, hijos con retraso mental o malformaciones, embarazo en mayores de 35 años, hallazgos ecográficos anormales o pertenencia a un grupo étnico con alta incidencia de determinadas enfermedades.

Diagnóstico postnatal

Se realiza ante sospecha clínica, especialmente en trastornos autosómicos dominantes de aparición tardía o penetrancia incompleta. Incluye pruebas genéticas directas si hay mutaciones familiares conocidas, exploración clínica, pruebas bioquímicas y estudios especializados.

Diagnóstico prenatal

Incluye:

• Ecografía: puede detectar translucencia nucal aumentada, marcador de síndrome de Down.
• Amniocentesis: análisis de células del líquido amniótico mediante cariotipo o extracción de ADN para determinar sexo o trisomías frecuentes.
• Biopsia de vellosidad coriónica: realizada a partir de la semana 11; permite análisis genético y PCR para enfermedades conocidas.

Diagnóstico preimplantacional

Se realiza en embriones tempranos (generalmente estadio de blastocisto). Se extrae ADN de uno o dos blastómeros y se analiza por PCR la presencia o ausencia de mutaciones. Incluye estimulación ovárica, micromanipulación embrionaria, análisis genético y transferencia del embrión sano al útero.

Diagnóstico prenatal en sangre materna

Detecta ADN fetal libre en sangre materna, útil para determinar cromosomas, sexo, Rh y trisomías. Distintos enfoques:

• Diagnósticos directos: cuando se conoce el gen y la mutación.
• Diagnósticos indirectos: basados en polimorfismos y haplotipos, incluso sin conocer la mutación específica; se utilizan técnicas como PCR digital.

Asesoramiento genético

Proceso de comunicación que informa a pacientes y familiares sobre la enfermedad, su herencia, riesgo de recurrencia y opciones disponibles, con el objetivo de promover la salud, minimizar traumas y mejorar la calidad de vida.

Fases y componentes:

1. Primera fase: recopilación de datos demográficos, antecedentes médicos, exposiciones, hábitos, embarazos, relaciones familiares, consanguinidad y antecedentes familiares. Se recogen pruebas e informes y se elabora un árbol genealógico para determinar patrón hereditario, estimar riesgos y seleccionar pruebas. Es importante diferenciar una fenocopia (fenotipo similar por exposición a tóxicos, no por mutación genética).
2. Segunda fase: evaluación de conveniencia de pruebas genéticas, resultados y limitaciones, y del impacto emocional. Es obligatorio el consentimiento informado, respetando capacidad legal y derecho a ser informado o a no serlo, según la Ley 14/2007, BOE.

Tipos de pruebas: diagnóstico, predictivo, de susceptibilidad, farmacogenético, de portador, prenatal, preimplantacional y cribado genético. El consejero genético es un profesional sanitario con formación específica, normalmente en un equipo multidisciplinar; aporta información sobre riesgos, eficacia de tecnologías, facilita decisiones y brinda apoyo psicológico, incluyendo contacto con organizaciones de pacientes.

Aspectos éticos y familiares

Los aspectos genéticos afectan a todos los miembros de la familia y pueden generar conflictos. El consejo debe ser accesible a individuos en riesgo y considerar aspectos culturales y étnicos. Para personas incapacitadas se toman decisiones basadas en el interés del paciente con autorización de tutores. En niños, las pruebas se realizan pensando en su mejor interés y el consentimiento se adapta según la edad.

Principios generales

Autonomía (capacidad de decidir), beneficencia (hacer el bien), no maleficencia (no causar daño) y justicia (igualdad). La Ley Biomédica 14/2007 garantiza accesibilidad, equidad y gratuidad, obliga al consentimiento y confidencialidad, reconoce el derecho a ser informado o no, y regula los cribados genéticos.