Mecanismos Fundamentales de la Comunicación Celular y Señalización GPCR

Comunicación Celular

Las células se comunican con el fin de adaptarse a los cambios que existen en el medio que les rodea, mediante el intercambio de información con el medio ambiente y otras células. Los receptores de superficie actúan como transductores de señal, alterando la célula diana.

Tipos de Comunicación Celular

La comunicación celular puede darse a través de diferentes procesos:

• Endocrina: Las hormonas son secretadas por células endocrinas y se transportan a través de la circulación sanguínea, actuando sobre células diana localizadas en lugares alejados del organismo.
• Paracrina: Las moléculas mensajeras viajan solo distancias cortas, hasta células que están próximas a las células que generan el mensaje. Es una comunicación entre células relativamente cercanas.
• Yuxtacrina: Comunicación por contacto directo con otras células o con la matriz extracelular, mediante moléculas de adhesión celular.
• Nerviosa: Comunicación celular electroquímica que se realiza entre las células nerviosas (neuronas). Se segregan neurotransmisores que actúan sobre la célula diana postsináptica.

Receptores Acoplados a Proteínas G (GPCR)

Mecanismos de Señalización

Proteínas G: Estructura y Activación

En muchos sistemas de señalización, la interacción entre el receptor activado por el ligando y la proteína diana efectora está mediada por una proteína G. La proteína G es una proteína trimérica, compuesta por tres subunidades: alfa (α), beta (β) y gamma (γ). En estado inactivo, la subunidad alfa está unida a GDP (Guanosín Difosfato).

La proteína G se encuentra activada cuando posee GTP (Guanosín Trifosfato) unido a la subunidad α, y se encuentra inactivada cuando tiene unido GDP. Por tanto, para activar la proteína G, tras la unión del ligando al receptor GPCR, este último promueve el intercambio de GDP por GTP en la subunidad α. Este cambio conformacional provoca la disociación de la subunidad α-GTP del complejo βγ. Tanto la subunidad α-GTP como el dímero βγ pueden interactuar con proteínas efectoras río abajo.

Clases de Proteínas G y Vías Asociadas

Existen diferentes tipos de proteínas G, cada una acoplada a distintas vías de señalización:

• Gs (Estimulante): Activa la enzima adenilil ciclasa, lo que provoca un aumento del AMPc intracelular. El AMPc activa a la Proteína Quinasa A (PKA).
• Gi (Inhibitoria): Inhibe la adenilil ciclasa, lo que resulta en una disminución del AMPc intracelular.
• Gq: Activa la enzima fosfolipasa C (PLC). La PLC hidroliza fosfolípidos de membrana (PIP2) generando dos segundos mensajeros: IP3 (Inositol Trifosfato) y DAG (Diacilglicerol). El IP3 difunde al citosol y libera Ca²⁺ del retículo endoplasmático, mientras que el DAG permanece en la membrana y, junto con el Ca²⁺, activa a la Proteína Quinasa C (PKC).

Segundos Mensajeros

• AMP Cíclico (AMPc): Es un segundo mensajero que se sintetiza a partir de ATP por la acción de la adenilil ciclasa. Se une a las subunidades reguladoras de la Proteína Quinasa A (PKA), liberando y activando las subunidades catalíticas.
• Inositol Trifosfato (IP3): Es una molécula hidrosoluble que actúa como mediador intracelular pequeño. El IP3 se une a canales de calcio en la membrana del retículo endoplasmático, favoreciendo la salida de iones Ca²⁺ al citoplasma.
• Diacilglicerol (DAG): Es una molécula lipídica que permanece en la membrana plasmática tras la acción de la PLC. Junto con el aumento de Ca²⁺ citosólico (liberado por acción del IP3), activa a la Proteína Quinasa C (PKC), reclutándola hacia la membrana.

Desensibilización de Receptores GPCR

Cuando las células diana están expuestas a elevadas concentraciones de un ligando estimulador durante periodos prolongados de tiempo, pueden desensibilizarse o adaptarse. Esto evita la sobreestimulación y permite a la célula responder a cambios futuros en la concentración del ligando.

Mecanismos de Desensibilización

Existen varios mecanismos, entre ellos:

• Inactivación del receptor: Los receptores son modificados (por ejemplo, por fosforilación) de forma que ya no pueden interaccionar eficazmente con las proteínas G.
• Secuestro del receptor: Los receptores son trasladados temporalmente al interior de la célula (internalización en vesículas), de forma que no pueden tener acceso a su ligando extracelular.
• Regulación por disminución del número de receptores (Down-regulation): Tras la internalización, los receptores son degradados por los lisosomas, reduciendo el número total de receptores disponibles en la célula.

Papel de las Arrestinas

Las arrestinas son proteínas clave que contribuyen al proceso de desensibilización, particularmente a la inactivación y secuestro de GPCRs. Una vez que un GPCR activado es fosforilado por quinasas específicas (como GRKs - GPCR kinases), las arrestinas se unen al receptor fosforilado. Esta unión impide físicamente que el receptor activado interaccione con la proteína G (desacoplamiento) y promueve la internalización del receptor a través de vesículas recubiertas de clatrina.