Mecanismos de Daño por Radiación Ionizante: Lesiones en el ADN y Respuesta Celular

Lesiones del ADN Inducidas por Radiación Ionizante

Las lesiones en la molécula de ADN son el principal mecanismo de daño biológico causado por la radiación ionizante. Estas lesiones se clasifican según su complejidad:

1. Rotura de Cadena

Rotura de Cadena Simple (Lesión Subletal)

• Se produce en el enlace entre la base nitrogenada y la pentosa, o en el enlace fosfodiéster (fosfato y desoxirribosa/ribosa).
• Es la lesión más abundante, produciéndose entre 500 y 1000 roturas simples por Gy.
• Tras la rotura, las dos cadenas de ADN se separan con penetración de moléculas de agua, rompiéndose los puentes de hidrógeno.
• Es reparable y no tiene relación directa con la muerte celular.

Rotura de Cadena Doble (Lesión Letal)

• Es una lesión compleja que resulta de la rotura de las dos hebras del ADN en sitios muy próximos.
• Ocurre por la combinación de dos roturas simples en cadenas complementarias (ejemplo: un fotón choca en la misma región del ADN antes de que la primera rotura sea reparada).
• Se estima que por cada Gy se producen 40 roturas dobles.
• Existe una fuerte relación con la muerte celular.

2. Otras Alteraciones Moleculares

• Alteración de bases: Incluye la pérdida de bases, su modificación y la ligadura entre dos bases. Se producen entre 800 y 1000 alteraciones de bases por Gy, afectando la mayoría a la timina. Las bases pirimidínicas son más sensibles que las púricas. Es reparable si la cadena complementaria permanece intacta.
• Destrucción de azúcares: Los azúcares son oxidados y luego hidrolizados, liberando la base. Esto puede acompañarse de rupturas en el enlace fosfodiéster. Sus alteraciones son poco conocidas y menos frecuentes.
• Formación de puentes y dímeros: Los puentes pueden ser intracatenarios, intercatenarios o puentes de ADN con proteínas. Los dímeros se forman por la unión covalente de dos bases adyacentes en una misma cadena (formando un ciclobutano). Esta formación puede interrumpir la replicación del ADN. Los dímeros de timina son los más frecuentes y estables.
• Daños Múltiples Localizados (DML): Se originan por la formación de racimos de ionización de cierto tamaño en la proximidad de la molécula de ADN. Combinan varias lesiones, son difíciles de reparar y conducen a la muerte celular.

Sistema de Reparación del ADN

Dentro de las células existen enzimas de reparación que eliminan las formas incorrectas y reconstruyen la estructura original del ADN. Es importante notar que la reparación no recupera la información original perdida.

La muerte celular ocurre si el daño ocasionado no se repara. La falta de reparación se debe a la cantidad de lesiones producidas (que puede saturar los sistemas reparadores) y a la complejidad de las mismas.

Efectos de la Radiación sobre los Cromosomas

Las alteraciones cromosómicas pueden ser:

• Anomalías en el número de cromosomas (poco frecuentes).
• Anomalías en la estructura de los cromosomas (más frecuentes), denominadas aberraciones cromosómicas.

Tipos de Aberraciones Cromosómicas

• Deleciones: Pérdida de un fragmento como consecuencia de la rotura del cromosoma. Las consecuencias dependen del tamaño del segmento lesionado y de la función de los genes afectados.
  • Deleción terminal: Pérdida del fragmento distal, resultando en un cromosoma más corto.
  • Deleción intersticial: Ocurre una doble rotura y la unión de los extremos restantes.
• Anillos: Deleciones de los extremos del cromosoma con posterior unión de los extremos rotos. Provocan alteraciones importantes debido a su naturaleza terminal.
• Dicéntricos: Rotura de dos cromosomas y fusión de los fragmentos que contienen centrómero, formando cromosomas con dos centrómeros.
• Translocaciones: Rotura de dos cromosomas diferentes e intercambio de fragmentos cromosómicos. No implican pérdida de material genético, sino un intercambio y reorganización de los genes.

Lesión a Nivel Celular

Muerte Celular

• Muerte en interfase o inmediata: Muerte celular que ocurre antes de que la célula entre en mitosis. Afecta a células diferenciadas (ej. neuronas) o a células linfoides. Se produce con dosis elevadas (10-100 Gy).
  • Ejemplo: Los linfocitos presentan muerte en interfase a dosis inferiores a 500 mGy, mientras que las levaduras soportan dosis mayores de 300 Gy.
• Fallo reproductivo (Muerte diferida o mitótica): Es el parámetro más utilizado para comparar la radiosensibilidad. Implica la pérdida de la capacidad de proliferación de la célula, aun conservando sus funciones vitales y su morfología.

Retardo de la División Celular

Es una alteración de menor gravedad. El cociente entre el número de células en mitosis y el número total de células en la población es el índice mitótico. Este índice disminuye después de la radiación. Si la dosis es baja, las células atrapadas en mitosis se recuperan e inician la división de nuevo.

Factores que Determinan la Respuesta Biológica a la Radiación

Factores Físicos

Estos factores afectan al grado de la respuesta biológica, determinada por la cantidad de energía depositada por unidad de masa.

Calidad de la Radiación (LET)

Una dosis de radiación produce un daño diferente dependiendo de la Transferencia Lineal de Energía (LET) de la radiación.

• Definición de LET: Es la medida de la energía que transfiere la radiación ionizante a los tejidos blandos. Se mide en KeV/Micra.
• La capacidad de la radiación ionizante para producir efectos biológicos aumenta con el incremento de la LET. Si la LET es alta, la ionización es más frecuente, incrementando la probabilidad de interacción con la molécula de ADN.
• Las partículas pesadas (ej. alfa) tienen mayor LET que los electrones o fotones.

Tipos de LET

• Alta LET: Depositan rápidamente toda su energía en una región pequeña. Producen mayor muerte reproductiva.
• Baja LET: Depositan su energía lentamente, por lo que son capaces de atravesar grandes espesores antes de perderla completamente.

Tasa de Dosis

• La dosis absorbida es la energía absorbida por unidad de masa del medio irradiado. Se mide en Gray (Gy = 1 Julio/Kg).
• La tasa de dosis absorbida es la velocidad a la que se absorbe la energía por unidad de masa y tiempo (Gy/tiempo).
• Una célula que recibe una dosis en menor tiempo sufrirá más daño, ya que no dispone de tiempo suficiente para activar los mecanismos de reparación.

Escalonamiento y Fraccionamiento

Ambos causan menos efectos biológicos porque permiten tiempo para la recuperación celular.

• Escalonamiento: La dosis se reparte continuamente, pero la tasa de dosis es más baja. Ejemplo: Una dosis de 6 Gy irradiada en tres minutos es letal para un ratón, pero si se administran 600 rad (6 Gy) durante 600 horas, el ratón sobrevivirá.
• Fraccionamiento: La dosis total se divide en varias fracciones administradas a la misma tasa de dosis, pero con intervalos de tiempo entre ellas.

Factores Químicos

Sustancias que aumentan o disminuyen el efecto biológico de las radiaciones. Deben estar presentes en el interior de las células cuando se produce la irradiación.

Radiosensibilizadores

Sustancias que aumentan la sensibilidad de la célula a la radiación.

• Pirimidinas halogenadas: Se incorporan al ADN en lugar de la timina, debilitando la molécula.
• Sensibilizadores de afinidad electrónica: Producen una mayor generación de radicales libres (ej. oxígeno molecular, metronidazol y misonidazol).

El Efecto Oxígeno (OER)

El principal radiosensibilizador es el oxígeno, que aumenta el efecto biológico en un orden de magnitud de 2.5 a 3. Contribuye a la fijación de las radiolesiones que, en su ausencia, serían reparables.

Esta característica se describe mediante la Tasa de Intensificación del Oxígeno (OER), que toma valores entre 1 y 3. El OER depende de la LET: cuanto menor es la LET, mayor es el OER.

OER = Dosis necesaria bajo condiciones anóxicas para producir un efecto dado / Dosis necesaria bajo condiciones aeróbicas para producir el mismo efecto.

Radioprotectores

Sustancias que disminuyen el efecto de la radiación al reducir el potencial de los radicales libres (ej. compuestos sulfurosos, sulfhidrilos y antioxidantes). Su toxicidad limita su uso clínico. El radioprotector ideal debe preservar la eficacia antitumoral y reducir la toxicidad en tejidos sanos.

Factores Biológicos

Ciclo Celular

La radiosensibilidad varía en función de la fase en la que se encuentra la célula, siendo la fase M (mitosis) la de mayor sensibilidad.

Edad Biológica

La edad afecta la radiosensibilidad. Los humanos son más sensibles antes del nacimiento (especialmente en el primer trimestre) y durante la vejez.

Capacidad de Recuperación

Las células pueden recuperarse del daño si la dosis no es suficiente para destruirlas antes de su próxima división. Esta recuperación se debe a los mecanismos de reparación y a la repoblación por células supervivientes.

Factores que Afectan la Reparación

• Efecto oxígeno: El tejido es más sensible cuando se irradia en condiciones aeróbicas.
• Moléculas donadoras de H (-SH): Pueden neutralizar los radicales libres, ejerciendo un papel protector.