Mecanismos Bioquímicos de la Regulación Energética: Metabolismo de Lípidos y Ciclo de Krebs

Composición y Rutas de los Ácidos Grasos

A continuación, se listan ácidos grasos relevantes y sus notaciones:

• Palmítico: 16:0
• Palmitoleico: 16:1 (9)
• Esteárico: 18:0
• Oleico: 18:1 (9)
• Linoleico: 18:2 (9,12)
• Linolénico: 18:3 (9,12,15)
• Araquidónico: 20:4 (5,8,11,14)

Regulación Metabólica en el Estado de Saciedad (Anabolismo)

Durante el estado de saciedad, se secreta Insulina. En niveles bajos de AMPc, la insulina desfosforila la fosfatasa y la Lipasa Sensible a Hormonas (LHS), favoreciendo la lipogénesis, la biosíntesis y la cetólisis. Se inhibe el glucagón y predomina el estado desfosforilado, lo que resulta en un anabolismo lipídico por la activación e inhibición de diversas proteínas.

Debe haber disponibilidad de sustratos. La Lipoproteína Lipasa (LPL) hidroliza los triacilglicéridos transportados por el quilomicrón y la VLDL, generando glicerol y ácidos grasos. La LPL tiene como modulador alostérico positivo a la Apoproteína C2. El glicerol no puede ser metabolizado por el tejido adiposo.

Los ácidos grasos (AG) atraviesan la membrana plasmática del adipocito por difusión simple y, en el citosol, son activados a Acil-CoA.

Biosíntesis de Ácidos Grasos (Lipogénesis)

La biosíntesis de AG se localiza en el citosol. Utiliza Acetil-CoA como sustrato y requiere ATP y NADPH. Participan enzimas clave como la Acetil-CoA Carboxilasa (ACC) y el complejo multienzimático Ácido Graso Sintetasa.

• La forma activa de la ACC es la desfosforilada.
• Tiene como modulador positivo al citrato.
• Está inhibida por el Acil-CoA.
• El producto de esta reacción es el Malonil-CoA.

La lipogénesis permite la esterificación de los Acil-CoA con glicerol fosfato para formar triglicéridos de reserva. Este proceso posee cuatro enzimas, siendo la primera, la Acil-CoA Transferasa 1, la enzima regulable y marcapaso.

Regulación Metabólica en el Estado de Ayuno (Catabolismo)

Se secreta Glucagón. En niveles altos de AMPc, el glucagón activa la Proteína Kinasa (PK), que fosforila la LHS y favorece la lipólisis, la beta-oxidación y la cetogénesis. Se produce la lipólisis de los triacilglicéridos almacenados, cuyos productos son AG y glicerol.

El glicerol pasa a la sangre, ya que el tejido adiposo no lo puede metabolizar por carecer de la Glicerol Quinasa. Una parte de los AG son activados a Acil-CoA y oxidados a nivel mitocondrial, donde se produce la Beta-Oxidación. Esta vía funciona por disponibilidad de sustrato (Acil-CoA) y de cofactores (NAD y FAD).

En todos los tejidos, excepto el hígado, el Acetil-CoA es oxidado por el Ciclo de Krebs hasta CO2, produciendo NADH y FADH2.

Cetólisis

En la cetólisis, el acetoacetato y el β-hidroxibutirato (cuerpos cetónicos, CC) son oxidados por los tejidos extrahepáticos que poseen mitocondrias, produciendo Acetil-CoA que será oxidado en Krebs, generando energía. Esta vía carece de enzimas alostéricas o con regulación covalente, dependiendo de la disponibilidad de sustrato (CC) y cofactores (NAD y CoA).

Metabolismo Mitocondrial del Piruvato y Ciclo de Krebs

Complejo Piruvato Deshidrogenasa (PDH)

El complejo PDH cataliza la descarboxilación oxidativa del piruvato. Su regulación es crucial:

1. Piruvato Deshidrogenasa (E1): Activa (desfosforilada), Inactiva (fosforilada). Grupo prostético: Pirofosfato de Tiamina.
2. Dihidrolipoato Transacetilasa (E2): Grupo prostético: Lipoato. Cofactor: CoA.
3. Dihidrolipoato Deshidrogenasa (E3): Grupo prostético: FAD. Cofactor: NAD.

Regulación de la PDH

• Piruvato Deshidrogenasa Kinasa (PDH Kinasa): Activa la fosforilación, inactivando el complejo. Es estimulada por Acetil-CoA y NADH. Si hay cuerpos cetónicos, también se activa.
• Piruvato Deshidrogenasa Fosfatasa (PDH Fosfatasa): Desfosforila, activando el complejo. Los iones Ca²⁺ facilitan la unión de la PDH Fosfatasa al complejo.

Ciclo de Krebs (Ciclo del Ácido Cítrico)

Ruta Catabólica

El Ciclo de Krebs es una vía central catabólica para la oxidación de Acetil-CoA:

1. Citrato Sintasa: Condensación entre Acetil-CoA y Oxalacetato para dar Citrato. Inhibida por Acil-CoA, Succinil-CoA y ATP. Inducida por Insulina.
2. Aconitasa: Reacción de isomerización entre Citrato e Isocitrato, a través del intermediario cis-Aconitato.
3. Isocitrato Deshidrogenasa (Marcapaso): Reacción redox del Isocitrato y posterior descarboxilación para dar Alfa-Cetoglutarato. Activada por ADP. Inhibida por ATP y NADH.
4. Alfa-Cetoglutarato Deshidrogenasa: Reacción de descarboxilación oxidativa para dar Succinil-CoA. Es un complejo multienzimático similar a la PDH. Inhibido por NADH y Succinil-CoA.
5. Succinil Tiocinasa: Fosforilación a nivel de sustrato. El Succinil-CoA pasa a Succinato, liberando CoA, lo que desprende energía utilizada para unir GDP y Pi, dando GTP.
6. Succinato Deshidrogenasa: Reacción redox FAD dependiente. El Succinato se oxida a Fumarato. Inhibida por Coenzima Q hidrogenada y Oxalacetato.
7. Fumarasa: Reacción de hidratación. El Fumarato pasa a Malato.
8. Malato Deshidrogenasa: Reacción redox. El Malato se oxida a Oxalacetato, cerrando el ciclo.

Ruta Anabólica y Regulación Global

La Isocitrato Deshidrogenasa es la enzima marcapaso. Su actividad determinará la actividad global del ciclo y la velocidad con la que el Acetil-CoA se oxida.

• La Citrato Sintasa es inhibida por tioésteres de CoA, como Succinil-CoA y distintos Acil-CoA. Cuando el Ciclo del Ácido Cítrico (CTC) baja la velocidad, se acumula Succinil-CoA e inhibe a esta enzima.
• La Alfa-Cetoglutarato Deshidrogenasa (complejo multienzimático) se inhibe por el producto de la reacción y por la coenzima Q reducida (NADH). No está regulada covalentemente.
• La Succinato Deshidrogenasa se inhibe por la Coenzima Q reducida y el Oxalacetato.

Cadena de Transporte de Electrones y Fosforilación Oxidativa

Los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial son:

1. NADH-Ubiquinona Reductasa (Complejo I): Participa el NADH. Inhibidores: Rotenona, Amital, Barbitúricos, Halotano (impiden que los protones lleguen al sistema).
2. Succinato-Ubiquinona Reductasa (Complejo II): Participa el FADH₂.
3. Ubiquinona-Citocromo c Reductasa (Complejo III): Contiene citocromos b, c1 y un centro FeS. Inhibidor: Antimicina.
4. Citocromo Oxidasa (Complejo IV): Contiene los citocromos a, a3 y dos iones cobre. Cataliza la reducción del oxígeno a agua. Inhibidores: Cianuros, Monóxido de Carbono y Azidas (impiden la activación del oxígeno).

Oxidación y Biosíntesis de Ácidos Grasos

Ruta de Obtención de Energía (Beta-Oxidación)

La oxidación de AG para obtener energía se realiza en tres pasos:

1. Activación: Los ácidos grasos se activan por medio de la Acil-CoA Sintetasa (localizada en el citosol y la membrana mitocondrial externa).
2. Transporte a la Matriz Mitocondrial: La translocasa abre la membrana. La carnitina se une al grupo acilo del Acil-CoA. La enzima Carnitina Aciltransferasa I (CAT I) cataliza esta unión (y es inhibida por Malonil-CoA). Una vez dentro de la membrana, la CAT II cataliza la formación de Acil-CoA a partir de Acil-Carnitina, liberando carnitina.
3. Beta-Oxidación: Es la oxidación del Acil-CoA para obtener energía. El Acil-CoA realiza varios ciclos hasta llegar a Acetil-CoA. Depende de la disponibilidad de sustrato, cofactores (FAD, NAD, CoA) y la compartimentalización.

Cetogénesis y Cetólisis

• Cetogénesis: Formación de cuerpos cetónicos (CC). Son el transporte soluble de Acetil-CoA. Ocurre en la matriz mitocondrial del hígado. No hay enzimas regulables; depende de la disponibilidad de sustrato y cofactores.
• Cetólisis: Se produce en el tejido extrahepático, donde los CC son utilizados como fuente de energía.

Biosíntesis de Ácidos Grasos

1. Formación de Malonil-CoA: El Acetil-CoA pasa a Malonil-CoA. El agente reductor es el NADPH. La AcCoA Carboxilasa es la enzima marcapaso (+ Citrato, - Acil-CoA).
2. Elongación: Se cambian de lugar las insaturaciones.
3. Desaturación: Se agrega una insaturación.