Mecanismos de Acción y Toxicidad de Fármacos Quimioterapéuticos: Alquilantes y Antimetabolitos

Fármacos Alquilantes: Mecanismo de Acción y Toxicidad General

Los fármacos alquilantes actúan alquilando los grupos funcionales (GF) de las bases del ADN. El sitio principal de alquilación es el nitrógeno 7 (N7) de la guanina. Estos fármacos forman especies electrófilas altamente reactivas que se unen covalentemente al ADN, el cual posee electrones desapareados.

Esta unión covalente impide la replicación y transcripción del material genético, especialmente durante la fase S del ciclo celular, donde las hebras deben abrirse por acción de la polimerasa. El resultado es un daño irreversible y estrés celular que conduce a la fragmentación del ADN y, finalmente, a la muerte celular por apoptosis. Aunque son fármacos que no son selectivos por una fase específica del ciclo celular, son altamente tóxicos.

Reacciones Adversas Comunes (RAM)

• Mielosupresión: Depresión de la función de la médula ósea.
• Inmunosupresión: Debido a la rápida proliferación de linfocitos T y B.
• Mucositis: Alteración de la mucosa del aparato digestivo.
• Síntomas Gastrointestinales: Náuseas y vómitos (las células del sistema gastrointestinal proliferan rápidamente).
• Alopecia, Neurotoxicidad, Nefrotoxicidad, Ototoxicidad.
• El uso prolongado inhibe la gametogénesis.

Fármacos Alquilantes Específicos

Ciclofosfamida (Derivado de la Mostaza Nitrogenada)

Es un profármaco que se activa químicamente. Se administra por vía oral, intravenosa (IV) o intramuscular (IM). Sus RAM incluyen náuseas, vómitos y mielosupresión. Se utiliza en el tratamiento de linfomas, leucemia, lupus eritematoso (actuando como inmunosupresor) y esclerosis múltiple.

Nitrosoureas (Lomustina y Carmustina)

Mecanismo de Acción: Son agentes alquilantes bifuncionales que forman enlaces covalentes con el ADN, principalmente con guaninas, generando puentes cruzados en las hebras. Esto impide la replicación y transcripción del material genético, fragmentando el ADN y causando apoptosis celular.

Detalle Clínico: La característica distintiva de esta familia es su liposolubilidad, lo que les permite atravesar la Barrera Hematoencefálica (BHE). Por ende, se utilizan en el tratamiento de tumores cerebrales y de las meninges, como el glioblastoma.

RAM: Mielosupresión acumulativa, que se manifiesta de 3 a 6 semanas después de iniciado el tratamiento.

Derivados del Platino: Cisplatino, Carboplatino y Oxaliplatino

Cisplatino

Es conocido por ser el agente más emetogénico de la quimioterapia (Categoría 4 de vómito). Por ello, requiere la administración de medicamentos antieméticos potentes, como el ondansetrón, combinados con glucocorticoides (GC) como la dexametasona.

El vómito se genera porque las células enterocromafines del sistema gastrointestinal se ven afectadas y liberan Sustancia P ante sustancias extrañas, la cual se dirige al centro del vómito, actuando por la vía de la 5HT (Serotonina).

Mecanismo de Acción (M.A.): El cisplatino produce enlaces cruzados al interior de las hebras, causando una desnaturalización local de la cadena de ADN. Su infusión debe ser lenta (IV).

RAM: Nefrotoxicidad, Neurotoxicidad, náuseas y vómitos intensos.

Usos: Cáncer de testículo, ovario, vejiga, colon y páncreas.

Carboplatino y Oxaliplatino

• Carboplatino: Causa RAM menos marcadas que el cisplatino.
• Oxaliplatino: Se usa como primera línea en el esquema FOLFIRINOX para tratar el cáncer colorrectal metastásico, junto con 5-Fluorouracilo (5-FU) y Leucovorina.

Fármacos Antimetabolitos: Bloqueo de la Síntesis de Nucleótidos

Los antimetabolitos buscan privar a la célula de componentes fundamentales necesarios para su duplicación.

Mecanismo de Acción (M.A.): Inhiben enzimas claves en la síntesis de nucleótidos, como la timidilato sintasa o la dihidrofolato reductasa. Esto impide la formación de timidina, esencial para replicar el ADN, lo que bloquea la duplicación celular y conduce a la muerte celular.