Mecanismos de Acción Fármaco-Receptor: Ligandos, Agonistas y Antagonistas

Mecanismos de Acción de Receptores y Mensajeros Celulares

Existen receptores que poseen ambas partes: la de la afinidad y la de la actividad intrínseca. Sin embargo, este receptor capta el mensaje y no lo difunde directamente, sino que lo transfiere a otra molécula que ya está dentro de la célula, llevándolo a otro sitio; es ahí donde hablamos del segundo mensajero. Algunos receptores utilizan solo un mensajero, mientras que otros emplean dos.

Tipos de Receptores según sus Dominios

Receptor Tipo A

• Dominio de enlace con ligando (mensajero)
• Dominio de propagación de señales (efector)

Receptor Tipo B

• Dominio de enlace con ligando (mensajero)
• Dominio de transducción (segundo mensajero)
• Dominio de propagación de señales (efector)

Configuración del Receptor

Estados Conformacionales del Receptor

• Configuración activa (RA)
• Configuración inactiva (RI)

El Segundo Mensajero

Tipos de Segundos Mensajeros

• AMPc:
  • Sintetizado por la Adenilil Ciclasa
  • Hidrolizado por la Fosfodiesterasa
• GMPc:
  • Sintetizado por la Guanilil Ciclasa
  • Hidrolizado por la Fosfodiesterasa
• IP3 y DAG:
  • Generados por la Fosfolipasa C
• Ca++:
  • Membrana Celular:
    • RLPG (Receptores Ligados a Proteína G)
    • RLCI (Receptores Ligados a Canales Iónicos)
    • Canales de K+
    • Canales de Ca++
  • Retículo Endoplasmático:
    • Músculo liso: RIP3 (Receptor de IP3)
    • Músculo estriado: RyR (Receptor de Rianodina)
• NO (Óxido Nítrico):
  • Sintetizado por la Óxido Nítrico Sintasa (NOS)
    • NOS e (endotelial)
    • NOS n (neuronal)
    • NOS i (inducible)

Ligando y Receptor Fisiológico

El Ligando

El ligando se une al receptor debido a una característica de su estructura química que le permite la unión. Es un mensaje o señal que, una vez unido, transmite su información a través de su estructura química.

El ligando posee dos componentes clave:

• Una parte química que le permite unirse: se le llama afinidad.
• Una parte química que le permite pasar el mensaje: se le llama actividad intrínseca.

Tipos de Ligandos y Fármacos

• Fisiológico:

  Sustancia endógena que se une a una zona específica del receptor celular, generando un efecto fisiológico.

• Competitivo:

  Fármaco que se une al receptor en la zona del ligando fisiológico, regulando sus efectos (aumento o disminución).

• Alostérico:

  Fármaco que se une al receptor en una zona diferente a la del ligando fisiológico, regulando su actividad (aumento o disminución).

Agonismo

El agonismo es la información codificada en la estructura de un fármaco que, al unirse a un receptor, produce un efecto fisiológico.

Por ejemplo, si se modifica la estructura de un fármaco (como cortar un carboxilo y añadir un grupo carbohidrato), puede unirse al receptor pero no transmitir el mensaje, actuando como un antagonista. Es importante señalar que no todos los receptores se expresan de la misma manera.

Tipos de Agonistas

• Agonista Competitivo:
  • Total: Unión: 100% a RA y 0% a RI (activación máxima).
  • Parcial: Unión: <100% a RA y >0% a RI (activación incompleta).
  • Inverso: Unión: 0% a RA y 100% a RI (efecto opuesto al agonista).
• Agonista Alostérico:

  Unido en zona diferente del ligando fisiológico, aumenta su efecto.

Antagonismo

El antagonismo se refiere a un fármaco que tiene afinidad por el receptor pero carece de actividad intrínseca (eficacia).

Tipos de Antagonistas

• Antagonista Competitivo:

  Unido en la zona del ligando fisiológico, bloquea su efecto.

• Antagonista Alostérico:

  Unido en una zona diferente del ligando fisiológico, disminuye su efecto.

Interacciones Fármaco-Receptor

Tipos de Fijación

• Enlace covalente
• Enlace disulfuro
• Puente de Hidrógeno
• Fuerzas de Van der Waals: fuerzas de atracción o repulsión entre moléculas o cuerpos gravitatorios.
• Enlace iónico

Nota: Aunque el enlace covalente es un tipo de unión fuerte, en el contexto de los receptores, a menudo se refiere específicamente al enlace disulfuro, que implica la cisteína, un aminoácido específico.

Cualquier enlace que no sea covalente implica fuerzas que, al separarse, dejan íntegras a cada una de las moléculas. Sin embargo, si las moléculas se unen por un enlace covalente, forman un orbital molecular, alterando su estructura atómica.

Cuando la unión fármaco-receptor es por enlace no covalente, al separarse, cada componente recupera su estructura normal.

¿Por qué se separan el fármaco y el receptor?

La separación ocurre porque el fármaco es metabolizado (muere por su tiempo de vida media) y el receptor recupera su función.

Cuando el enlace es covalente, el fármaco se une de forma permanente; al separarse, el enlace covalente se rompe y el receptor puede quedar inutilizado. De ahí la distinción entre efecto reversible (cuando el enlace no es covalente) e irreversible (cuando el enlace es covalente).