Manejo y Tratamiento de la Diabetes Tipo 2: Estrategias y Medicamentos

DM II: Presentan riesgo muy elevado de complicaciones micro y macroangiopáticas. Epidemiología: Principal aumento de obesidad, longevidad de la población, HTA. Fisiopatología: En fases iniciales, sin tratamiento insulínico, asintomática. La cetoacidosis es rara. Componente genético mayor que en la DM I.

Cetoacidosis diabética: Relacionada con DM tipo 1 por la no producción de insulina, se usan proteínas para aporte de energía al cerebro en ausencia de glucosa. Acompañada de acidosis, glucosa >250-300 mg/dL, deshidratación de 5L. Estado hiperosmolar: Más frecuente en DM 2, mayor mortalidad asociada, glucosa >600, mayor deshidratación de 10L. Tratamiento común: Reposición de líquidos, suero salino dependiendo de pérdidas y peso. Bomba de insulina.

Terapia de combinación: Ejercicio + dieta + tratamiento farmacológico (a veces medidas no farmacológicas no son suficientes, una recaída puede empeorar la patología). HbA1c disminuye 1-2% en monoterapia (insulina más eficaz que hipoglucemiantes). La asociación de antidiabéticos aumenta la eficacia. Debido a la progresión de la DM2, habrá que recurrir a combinaciones. Se inicia tratamiento normalmente con metformina, luego se añaden otros.

A. Antidiabéticos orales (ADO): Antihiperglucemiantes o hipoglucemiantes. No activos en ausencia de insulina. Tipos según mecanismo de acción: 1. Estimulación de la liberación de insulina del páncreas (puede producirla bien): Sulfonilureas, Meglitinidas. 2.Reducción de la resistencia a la insulina en tejidos (disminuye glucosa en plasma): Biguanidas, Tiazolidindionas o Glitazonas. 3. Disminución de la producción hepática de glucosa (acción de insulina basal): Biguanidas y Glitazonas.4. Actuación del sistema incretinas. Inhibidores de la degradación de incretinas endógenas: Gliptinas. Miméticos de incretina. 5. Retardo en la absorción de HC en el intestino (más acorde con la secreción de insulina del paciente): Inhibidores de las alfa-glucosidasas del enterocito.

1. Biguanidas: Metformina. 1ª elección junto con tratamiento no farmacológico (dieta y ejercicio) o con otros ADO. Fenformina: acidosis láctica. Antihiperglucemiante, no hipoglucemiante (no afecta la secreción de insulina). Mecanismo: No libera insulina. a. Reduce la producción basal de glucosa en el hígado (inhibe gluconeogénesis). b. Disminuye la resistencia periférica a la insulina (aumenta la captación de glucosa en tejidos). c. Retrasa y disminuye la absorción intestinal de glucosa. d. Eleva los niveles de incretina GLP-1. Descenso de HbA1c (en monoterapia): 1,5-2%. Mecanismo de disminución de la resistencia a la insulina: a. Supresión de ARNm del factor de transcripción de resistencia a la insulina. b. Activación de la proteína quinasa en músculo (captación de glucosa). c. Activación de transportadores GLUT4 en adipocitos y músculo.

Efectos: 1. Antiaterogénica: Mejora el perfil lipídico, disminuye la TA, tiene efecto antiagregante plaquetario, y provoca pérdida de peso. 2. Metabolismo lipídico: Mejora el perfil lipídico. En hepatocitos activa AMPK (induce oxidación de AG, suprime la expresión de enzimas lipogénicas, disminuye la síntesis de AG, TG, VLDL, LDL y aumenta HDL). 3. Hemostasia: Activador tisular del plasminógeno y disminuye el inhibidor (disminuye la agregación plaquetaria). Pérdida de tejido adiposo (y peso). 4. Protector contra el cáncer en DM II (activa la proteína quinasa por AMPK que inhibe la vía TOR de crecimiento y proliferación celular).

Indicaciones: DM II, Síndrome de ovarios poliquísticos (también en embarazadas para riesgo de aborto). Precauciones: Embarazadas: 1ª elección insulina, 2ª metformina. Ajuste de dosis en IR (vía de eliminación). Pérdida de peso, ICC, I hepática, I respiratoria (puede favorecer hipoxia tisular). Farmacocinética: Vía oral. Carece de metabolismo hepático (no interacciones) y unión a proteínas plasmáticas. Elimina inalterada por vía renal (precaución en IR), semivida corta, administración con comidas para evitar efectos adversos gastrointestinales. Efectos adversos: GI (sabor metálico, náuseas, malestar abdominal, diarrea, anorexia (útil en obesos). Interfiere en la absorción de vitamina B12 (infrecuente causa de anemia megaloblástica). Acidosis láctica (posible muerte). Ventajas: Único ADO que protege contra complicaciones macrovasculares (IAM): coronopatía, cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica. Pérdida de peso.

2. Glitazonas (tiazolidindionas):a. Piroglitazona: No de 1ª elección. Antihiperglucemiante, no hipoglucemiante (no afecta la secreción de insulina). Desventajas: No tan eficaces como biguanidas (menos mecanismos de acción). Retienen líquido (aumento de peso). Mecanismo: No libera insulina. 1. Reduce la producción basal de glucosa en el hígado (inhibe gluconeogénesis). 2. Disminuye la resistencia periférica a la insulina (aumenta la captación de glucosa en tejidos por aumento de la transcripción de genes). Descenso de HbA1c (en monoterapia): 1-1,5%.

b. Troglitazona: Retirada por hepatotoxicidad.

c. Rosiglitazona: Retirada por riesgo CV aumentado. Efectos: 1. Antiaterogénica: Mejora el perfil lipídico. No afecta LDL, aumenta HDL y disminuye TG. Redistribución del tejido adiposo: Aumenta el tejido SC periférico y disminuye el visceral. Aumento de peso. Disminuye la PA, disminuye el plasminógeno (disminuye la agregación plaquetaria), disminuye TNF (disminuye la resistencia a la insulina). No demostrado beneficio cardiovascular. Farmacocinética: Dosis única diaria, por su mecanismo de acción de resistencia a la insulina inicio de efecto en 3 meses. Metabolismo hepático. Ventajas: Control de glucemia duradero. No ajuste de dosis en IR. Precaución: Hepatópatas, interacciones CYP450. IC por retención de líquidos. Efectos adversos: Riesgo fracturas óseas, aumento del riesgo de cáncer de vejiga. Anemia.

3. Sulfonilureas: Antihiperglucemiantes, frecuente hipoglucemias (afecta la secreción de insulina). Descenso de HbA1c (en monoterapia): 1,5-2%. 1ª generación: Clorpropamida. 2ª generación: Gliclazida, Glibenclamida (1ª elección, pero glibenclamida riesgo CV), Glipizida, Gliclazida. Diferencia principal con la primera generación: Menor unión a PP (menos interacciones) y semivida, también menor inicio de efecto.

Precaución: Aumento de hipoglucemia en IR o hepática, toma alcohol o comida ligera. Contraindicadas: IR (clorpropamida, gliclazida, glipizida, glimepirida) y hepatopatías graves (Gliquidona.) Mecanismo: Estimulan la secreción de insulina, independientemente de la glucemia. Se unen a R de células pancreáticas (cierran canales K ATP-dependientes, entra Ca y despolariza la célula, secretando insulina). Efectos: Antiaterogénico: Solo efecto en terapias combinadas (ADO, inhibidores α-glucosidasas o glitazonas). Disminuye TG, LDL y aumenta HDL. Gliclazida y Glimepirida: Efectos beneficiosos sobre la función plaquetaria (antitrombótica), endotelio y disminuye radicales libres. Farmacocinética: Vía oral, media hora antes de comer.

Se distinguen entre ellas principalmente por: Muy diferente farmacocinética y seguridad entre ellas. 1: Duración de la acción: Cuanto más larga, menos número de dosis, pero si se produce hipoglucemia, más duradera. Las de 2ª G tienen semividas más cortas e inicio de acción más rápido. 2: Vía metabólica y eliminación: Hepática y excreción renal. Reacciones adversas: Todas tienen riesgo de hipoglucemia. Glibenclamida > Glipizida > Glimepirida. Aumento de peso (clorpropamida por disminución de diuresis). N/V, ictericia colestásica.

4. Meglitinidas: Repaglinida, Nateglinida. Buen control de picos hiperglucémicos. Antihiperglucemiante, raro hipoglucemias (por corta acción). Mismo mecanismo que sulfonilureas. Descenso de HbA1c (monoterapia): 1%. Farmacocinética: Diferencia con sulfonilureas: comienzo de acción más rápido y menor duración (control de hiperglucemia postprandial). Administración oral antes de comer. Ventajas: No contraindicado en IR leve. Reacciones adversas: Interacción con CYP 450, cefaleas y mareos leves, leve aumento de peso.

5. Incretinas: Hormonas liberadas en el intestino (dependientes de glucosa) a lo largo del día (según niveles de comida), mantienen homeostasis de glucosa controlando la liberación pancreática de glucagón e insulina. 2 Tipos: a. GLP-1 (péptido similar al glucagón). b. GIP (dependiente de insulina). Si la glucemia es normal o elevada: GLP-1 y GIP disminuyen la secreción de glucagón y la producción de glucosa hepática, aumentan la secreción de insulina. Si la glicemia es baja:: GLP-1 y GIP mantienen la secreción de glucagón y la producción de glucosa, disminuyen la secreción de insulina.

Importante: La actividad de las incretinas está limitada por la enzima DPP-4 (hidroliza). Si bloqueamos la enzima, aumentan los niveles y la duración de las incretinas (disminuyen los niveles de glucagón y aumentan la insulina). DM2: defecto en la acción de GLP-1 (mantiene la secreción de glucagón y la producción de glucosa hepática). La GLP-1 además: Induce saciedad, enlentece el vaciado gástrico, reduce la producción hepática de glucosa, aumenta la masa de células pancreáticas, modula la función y contracción (beneficio CV).

5.1 Incretinas Agonistas GLP-1 (incretin miméticos):Exenatida, liraglutida y albiglutida. No hipoglucemia, excepto en combinación. Péptido similar al glucagón. Mecanismo: Análogos de GLP-1. Disminuyen los niveles de glucagón, aumentan la insulina, disminuyen la producción hepática. Efectos: Hipoglucemiante dependiente de los niveles de glucosa. Antiaterogénico: Disminuye colesterol y TG. Disminuye peso (mayor vaciado gástrico y saciante). Disminuye TA sistólica. Farmacocinética: Administración SC con bolos. Exenatida: 2 veces al día. Liraglutida: 1 vez. Reacciones Adversas:Riesgo de hipoglucemias si se combina con sulfonilureas, meglitinidas o insulina (ajuste de dosis). Digestivos: náuseas, vómitos, diarrea, pancreatitis (muy raro). Contraindicado: Carcinoma medular de tiroides o neoplasia endocrina por posible riesgo. Precaución: No se conoce el perfil de seguridad a largo plazo. Ventajas: Descienden más HbA1c (secretan más insulina que IDPP4), reducen más peso.

5.2 Gliptinas, IDPP4: Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina. No hipoglucemia. Mecanismo: Inhiben la degradación de GLP-1 y GIP por inactivación de DPP-4. Efectos: Aumenta la duración de GLP-1 y GIP. Aumenta la síntesis y secreción de insulina (menos), disminuye la secreción de glucagón y la producción de glucosa hepática. También reduce peso, TA y mejora el lipidograma. Reacciones adversas: Riesgo de hipoglucemias si se combina con sulfonilureas, meglitinidas o insulina (ajuste de dosis). Dolor de cabeza, urticaria, pancreatitis (muy raro). Contraindicado: Carcinoma medular de tiroides o neoplasia endocrina por posible riesgo. Precaución: No se conoce el perfil de seguridad a largo plazo. Elección en ancianos y personas delgadas (no reduce peso).

Tratamientos incretínicos: Uso en terapias combinadas: metformina, pioglitazona, sulfonilureas. No usar juntos inhibidores DPP-4 y análogos de GLP-1. Útil en: DM II poco avanzada (preserva la función de las células del páncreas), hipoglucemias peligrosas, obesos, no tratamiento con insulina. Escoger entre incretinas: Valorar edad, evolución de la DM2, peso, cumplimiento y costes. Los análogos del GLP-1 descienden más la HbA1c, reducen más peso y protegen mejor a las células. Jóvenes y obesos elección los incretín-miméticos, y ancianos IDPP-4.

6. Reductores de la absorción digestiva de glucosa, Inhibidores α-glucosidasas: a. Acarbosa, miglitol. Fibra vegetal y derivados. Mecanismo: Inhibición competitiva de la hidrolisis de HC, menor absorción. Aplanan la curva de glucemia postprandial, no influye en la basal. Descenso leve de HbA1c. Administración antes de la comida. Tratamiento en combinación con sulfonilureas o metformina (excepto glinidas). Reacciones adversas: Molestias gastrointestinales. Contraindicados: Inflamación intestinal, cirrosis, IRC, embarazo y lactancia. Útiles: En DM II con hiperglucemia postprandial pero leve basal.

b. Goma guar: Fibra soluble de origen vegetal, con agua forma mezcla no absorbible que dificulta la acción de las enzimas del páncreas, retiene HC.

Hemostasia: Cuando hay alteración a favor de la coagulación (trombosis), en contra (hemorragia). Si afecta al flujo arterial, isquemia. Si afecta a la vena , embolia. En la arteria flujo rápido y más presión, hemostasia 1ª, tratamiento antiagregante. En la vena contrario, hemostasia 2ª, tratamiento anticoagulante. Aterotrombosis: Trombosis en presencia de aterosclerosis (arterias). La medicación antitrombótica puede actuar por tres mecanismos: 1. Inhibiendo la función plaquetaria (agentes antiagregantes plaquetarios). 2. Inhibiendo la formación de fibrina (agentes anticoagulantes) y 3.Acelerando la lisis del trombo ya formado (medicación trombolítica).

Opciones de tratamiento: a.Doble antiagregación: AAS + dipiridamol o clopidogrel. Prevención 2ª tras ictus o accidente isquémico transitorio. AAS + tienopiridina (clopidogrel /prasugrel/ticagrelor). Síndrome coronario agudo.

b. Antiagregante + anticoagulante:AAS o clopidogrel + anticoagulante. Fibrilación auricular con factor de riesgo CV elevado. Dipiridamol + anticoagulante. Prevención de tromboembolismo en implantes válvulas.

c.Doble antiagregación más anticoagulación:AAS + tienopiridona (clopidogrel /prasugrel/ticagrelor) + anticoagulante. Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST. Intervención Coronaria Percutánea, Cirugía de válvula.

A. Antiagregantes plaquetarios: Afectan a la hemostasia 1ª (vasoconstricción localizada y adhesión agregación). No actúan sobre coágulos formados, previenen la formación. Objetivo: Prevenir la liberación de sustancias plaquetarias (agregación). Indicaciones: Trombos arteriales (principal), aterotrombosis, IAM, infarto cerebral, isquemia miocárdica o cerebral.

1. Actúan sobre mediadores de agregación: 1.1 Inhibidores COX-1/TXA2:Mecanismo de acción: Inhibición irreversible (acetilación) de la enzima COX2, no producción de TX A2 (agregante y vasoconstrictor). Ventajas: Largo efecto de inhibición.

a.Ácido acetilsalicílico (AAS): Características de elevada utilización: Más experimentado, gran disponibilidad, fácil administración, bajo riesgo iatrogénico, bajo coste. Efectos adversos: Hipersensibilidad puede limitar su uso, alteraciones GI según dosis (náuseas, pirosis, epigastralgia), hemorragia intracraneal, estreñimiento. Indicaciones: Prevención primaria de eventos vasculares en pacientes de alto riesgo, y secundaria en pacientes con infartos cerebrales o IAM (también cuando suceden). Tratamiento de cardiopatía isquémica (angina), enfermedad arterial periférica y fibrilación auricular. Tratamiento en reemplazos de válvulas cardíacas y tras angioplastia coronaria. Desventajas: Resistencia y poca efectividad en algunos pacientes. Prolonga el tiempo de hemorragia.

b. Trifusal: Derivado trifluorado de AAS. Efecto VD directo por liberación de NO. Ventaja: No prolonga el tiempo de hemorragia.

1.2 Inhibidores PDE: a. Dipiridamol: Mecanismo: Inhibidor de fosfodiesterasa que induce incremento de AMPc. Efecto: Estimula la síntesis de prostaciclinas que producen vasodilatación. Farmacocinética: Absorción oral lenta, variable y poco predecible. Efectos adversos: Cefalea, mareos, debilidad muscular y síntomas GI. Indicaciones: Asociado a AAS (prevención de trombo cerebral e IAM) o a ACO (monoterapia en desuso). b. Cilostazol: Indicación: Tratamiento de claudicación intermitente.

1.3 Inhibidores de la activación plaquetaria (aumentan AMPc): PG con acción VD y antiagregante (aumentan AMPc). Vía IV. Indicaciones: Tratamiento crónico de HT pulmonar grave, diálisis renal. a. Epoprostenol (PC): Durante diálisis renal (asociado o no a heparina). b.Iloprost: Análogo más estable y mayor semivida.

B. Anticoagulantes: Afectan la hemostasia 2ª (coagulación, paso de fibrinógeno a fibrina). Impiden la formación de coágulos (fibrinógeno a red de fibrina), no actúan en los formados. Mecanismo de acción: Todos inhiben la trombina (directa o indirectamente). Indicaciones: Tromboembolismo venoso. Heparina vs anticoagulantes orales:Ventajas de heparinas: Acción y duración inmediata, menos interacciones, No atraviesa la placenta (indicada en embarazo.) Inconvenientes de heparinas: Administración IV, mayor riesgo de hemorragia. Si hay hemorragia grave: Frecuentemente iniciar tratamiento con heparina; días después ACO y se retira la heparina.

1. Heparinas: Potencian la acción de la Antitrombina III (mediante inhibición de trombina, el factor Xa y otros factores). Ventaja: Ninguna atraviesa la placenta, elección en embarazo. Mecanismo de acción: Inactivan la trombina mediante unión a AT-III. (aumentan la eficacia de inactivación del factor Xa encargado de la transformación de protrombina II a trombina.) Además, inactivan otros factores (IXa, Xa, Xla, XlIa). Farmacocinética: Vía subcutánea o IV (muscular hematomas), Monitorizar TTPA (tiempo tromboplastina parcial activada).

Indicaciones: Profilaxis y tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar, trombosis cerebral. Prevención de coagulación en transfusiones y hemodiálisis (junto a epoprostenol). Reacciones adversas: Trombocitopenia (HNF > HBPM, por formación de AC, retirar anticoagulantes), necrosis cutánea, reacciones alérgicas, hemorragia. Antídoto: Antagonista sulfato de protamina (total HNF, parcial HBPM).

a. Heparina estándar no fraccionada (HNF): sódica (IV), cálcica (SC): Glucosaminoglicano. Farmacocinética: Dosis/respuesta poco predecible. Elevada variabilidad individual. Semivida corta (perfusion). Dosis estricta según control de TTPA. Indicaciones: Uso desplazado por HBPM. Excepto anticoagulación rápida vía IV en trombosis por bypass cardíaco o catéteres. Efecto adverso: Aumenta la permeabilidad vascular (riesgo de hemorragia). Trombopenia (unión a plaquetas), osteoporosis (unión a osteoblastos). Ventaja: Segura con IR (no se elimina por riñón).

b. Heparinas de bajo peso molecular (HBPM): Bemiparina, Dalteparina, Enoxaparina, Nadroparina, Tinzaparina. Obtenidas por despolimerización química o enzimática de heparina estándar. Administración SC, no IV. Ventajas respecto a heparina: Menos hemorragias (no aumenta la permeabilidad vascular). Menor trombopenia (no une plaquetas), Menor osteoporosis (no une osteoblastos). Mejoras farmacocinéticas: Vida media más larga, dosis/respuesta más predecible, dosis única, sin monitorización. Desventajas: Se elimina por vía renal, ajuste de dosis en IR.

c. Fondaparinux: Solo efecto Anti-Xa (inhibidor indirecto). Administración SC, rápida absorción, semivida prolongada (dosis única). No presenta muchas ventajas sobre HBPM.

2. Anticoagulantes orales: 2.1 Antagonistas de Vitamina K: (Acenocumarol, warfarina): Afectan la producción de protrombina (que por acción de factor Xa forma trombina). Mecanismo de acción: Antagonistas de las enzimas de vitamina K en el hígado: Impiden la activación de factores de coagulación dependientes de vitamina K (II, VII, IX, X) y proteína C y S. Farmacocinética: Tarda en hacer efecto (hasta agotar enzimas de vit K), elevada unión a proteínas plasmáticas, metabolismo hepático a metabolito inactivo. Interacciones: Variabilidad individual, individualización posológica según test de coagulación de protrombina (INR). Valor recomendado del INR: entre 2 y 3. En algunos casos hasta 3,5. Contraindicados: Embarazo, warfarina en lactancia se usa. Interacciones: Numerosas: Modificación del aporte de vitamina K: malabsorción, diarrea, antibióticos. Insuficiencia hepática (disminuye vit K). Con otros fármacos: Incrementan el efecto anticoagulante: Inhibidores metabólicos: omeprazol, etanol, eritromicina... Sumación de efectos: AAS y otros antiplaquetarios. Reducir el efecto anticoagulante: Inductores metabólicos: barbitúricos, rifampicina, carbamazepina. Reducción de absorción: colestiramina. Reacciones adversas: Hemorragia: Antídoto = vitamina K, plasma fresco, complejo protrombínico (efecto más inmediato, en casos graves), hipersensibilidad, necrosis cutánea (raro). Precauciones: Otros fármacos, posible hemorragia.

a. Acenocumarol: Más utilizado, menor duración de efecto (ventaja en sobredosis). b. Warfarina: Más seguro en lactancia, mayor semivida (peor en sobredosis), niveles más estables.

2.2 Otros ACO:Dabigatrán, ximelagatran: Inhibidor directo de trombina. Rivaroxabán, Apixaban: Inhibidor directo de factor Xa. Ventajas: Administración oral. No monitorización de INR ni ajuste de dosis. No tantas interacciones (ojo con el metabolismo de citP450). Efectos adversos: Hemorragia, hematoma, anemia (ojo: carecen de antídoto.) Precaución: Ancianos, IR (eliminación renal) y polimedicados (metabolismo de citP450). Indicaciones: Profilaxis de tromboembolismo después de cirugía de cadera o rodilla. Prevención de ictus y embolia en pacientes con fibrilación auricular.

Evaluar la capacidad de coagulación: INR: Monitorizar la eficacia de los AC junto con el TP. TTPA evalúa la vía intrínseca y común. TP: Evalúa la vía extrínseca y común. TTPA y TP evalúan todos los factores de coagulación.

3. Fibrinolisis: Fase final de la hemostasia (coagulación). Mecanismo: Impide o permite el progreso del depósito de fibrina por acción de la plasmina (precursor el plasminógeno que se une a la fibrina). Además, destruye factores de coagulación. La plasmina es inactivada por la alfa2 antiplasmina.

3.1 Fibrinolíticos:Activan la fibrinolisis al activar la transformación de plasminógeno en plasmina.Indicaciones: Se restringe a episodios trombóticos recientes (como en IAM), administración hospitalaria. Características: La eficacia es mayor cuanto menos tiempo se administre desde el episodio. Completar tratamiento con anticoagulante (heparina) + antiagregante (AAS). Antídoto: Ácido tranexámico. Efectos secundarios: N/V, fiebre, hemorragia, anafilaxia (no reinfarto por anticuerpos), arritmia.

a.Estreptoquinasa y anistreplasa: Inducen anticuerpos. Anafilaxia posible. Precaución: no utilizar en reinfarto.

b. Uroquinasa: Aislada de orina humana, activadora directa de plasminógeno (sin alergias).

c. Alteplasa, tenecteplasa, reteplasa: DNA recombinante (sin alergias) Análogos humanos del activador tisular de plasminógeno (a plasmina).

3.2 Antifibrinolíticos:Ácido tranexámico: Inhiben la fibrinolisis (fibrina) al bloquear el plasminógeno. Análogos de lisina se unen a plasminógeno/plasmina, dificultando la interacción con la fibrina. Precaución: Pueden conducir a trombosis intravascular excesiva. Indicaciones: Menorragia, hemorragia asociada a hiperfibrinolisis, hemorragias quirúrgicas, producidas por trombolíticos. Efectos adversos: Mareo por hipotensión, dolor abdominal, náuseas, diarrea, rabdomiolisis, arritmias.