Manejo Integral de Dislipemias: Diagnóstico, Tratamiento y Farmacología

Dislipemias: Alteraciones Lipídicas y Riesgo Cardiovascular

Las dislipemias son alteraciones de los niveles normales de lípidos plasmáticos, principalmente colesterol y triglicéridos. La hipercolesterolemia es un factor de riesgo cardiovascular significativo.

Niveles deseables de lípidos:

• Colesterol total < 200 mg/dl
• LDL-colesterol < 100 mg/dl
• HDL-colesterol > 40 mg/dl
• Triglicéridos (TG) < 150 mg/dl

Hipercolesterolemia: Colesterol total > 200 mg/dl; LDL > 100 mg/dl.

Hipertrigliceridemia: TGs > 200 mg/dl con incremento de VLDL.

Fórmula de Friedewald: Para calcular cLDL = colesterol total - cHDL - TG (mg/L, mmol/L).

Los lípidos circulan en plasma unidos a lipoproteínas. Los principales tipos son:

• HDL: Transportan colesterol desde el plasma hacia el hígado (factor protector cardiovascular).
• LDL: Transportan colesterol a los tejidos (factor causal de ateroesclerosis).
• VLDL (muy baja densidad): Transportan TG, colesterol y fosfolípidos.
• Quilomicrones: Transportan TG (grasa de la dieta).

Ateroesclerosis: Consecuencia de las Dislipemias

La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica de la pared interna de las arterias que disminuye su diámetro por la formación de una placa de ateroma. La aterosclerosis aparece tras el desarrollo de enfermedad cardiovascular y los síntomas se presentan cuando la enfermedad está muy avanzada. La hipercolesterolemia es un factor de riesgo clave.

Enfermedades ateroescleróticas:

• Corazón: Aneurisma de la aorta, cardiopatía isquémica, IAM.
• SNC: Accidente vascular cerebral (ictus, trombosis cerebral, hemorragia cerebral).
• Miembros inferiores: Claudicación intermitente.
• Aparato reproductor: Disfunción eréctil.
• Arterias intestinales: Colitis isquémica.

Objetivos Terapéuticos en Dislipemias

El objetivo principal es reducir la concentración de lípidos y lipoproteínas elevadas, aumentando la concentración de HDL. El principal objetivo específico es reducir el colesterol LDL.

Abordaje Terapéutico

El abordaje terapéutico comienza con el cálculo del Riesgo Cardiovascular (RCV), según el cual varía la prevención y el tratamiento.

Situaciones de alto RCV: IAM, enfermedad arterial, aneurisma de aorta abdominal, colitis isquémica, insuficiencia carotídea, diabetes mellitus (DM).

Situaciones de muy alto riesgo: Enfermedad cardiovascular + tabaquismo, DM, hipertensión arterial (HTA), síndrome coronario o metabólico.

Proceso: Modificar el estilo de vida y la dieta. Si no es suficiente, se inicia tratamiento farmacológico.

Tratamiento Farmacológico de la Aterosclerosis

El tratamiento farmacológico se considera si los cambios en el estilo de vida no son suficientes.

Tratamiento farmacológico:

1. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (Estatinas): atorvastatina, simvastatina, etc.
2. Derivados del ácido clorfíbrico (Fibratos): bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozilo.
3. Resinas de intercambio iónico (Adsorbentes de colesterol): colesevelam, colestipol, colestiramina, detaxtrano.
4. Ácido nicotínico y sus derivados (+/- laropiprant).
5. Inhibidores de la absorción de colesterol: Ezetimiba.
6. Otros fármacos utilizados en hiperlipemias.

1. Estatinas

Las estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) disminuyen los TG (10-30%), disminuyen el LDL (25-60%) y aumentan el HDL (5-15%). Existe una gran variedad de estatinas, por lo que la selección debe ser individualizada. Se comienza con dosis bajas y se aumenta progresivamente debido a su farmacocinética no lineal.

Mecanismo de acción: Inhibición competitiva de la enzima HMG-CoA, que reduce la HMG-CoA a ácido mevalónico (precursor del colesterol) en los hepatocitos, la vía principal de síntesis de lipoproteínas plasmáticas.

Acciones:

1. Limitan la síntesis de colesterol en la célula, disminuyendo la colesterolemia.
2. Promueven el consumo de LDL (reducción eficaz).

Indicaciones:

• Primera línea en hipercolesterolemias y prevención del RCV (ictus, insuficiencia cardíaca, etc.).
• En combinación con fibratos para hiperlipidemias mixtas.

Efectos:

• Mejora la función inflamatoria (disminución de PCR y LFA).
• Estabiliza la placa de ateroma (disminución de metaloproteinasas y migración de macrófagos).
• Mejora la función endotelial (vasodilatación, aumento de NO).
• Disminuye los niveles de colesterol.
• Disminución de la aterosclerosis (disminución de apolipoproteína B y aumento de HDL).
• Previene la formación de trombos.

Diferencias entre estatinas: La potencia hipolipemiante a igual dosis varía según la biodisponibilidad (BD): Pitavastatina > Rosuvastatina > Atorvastatina > Simvastatina > Lovastatina = Pravastatina > Fluvastatina.

Farmacocinética: Administración oral una vez al día. Se recomienda tomar por la noche, ya que es cuando se produce la mayor síntesis de colesterol, aunque las de mayor vida media pueden tomarse a cualquier hora. La lovastatina se administra con alimentos para mejorar su absorción. El metabolismo varía según la estatina, siendo mayoritariamente hepático a través del CYP450, con farmacocinética no lineal. Atorvastatina, pitavastatina y pravastatina no se metabolizan por CYP450 (menos interacciones, mejor opción en pacientes polimedicados).

Efectos adversos: Son más frecuentes con gemfibrozilo. Si aparecen, se puede cambiar de estatina. Los efectos adversos incluyen estreñimiento, rabdomiolisis, cefalea, insomnio, flatulencia, elevación de transaminasas (monitorizar al inicio, generalmente leve, transitoria y asintomática; suspender si el aumento es significativo) y miotoxicidad (CPK) (monitorizar al inicio), elevación de CPK y rabdomiolisis (interacciones).

Contraindicaciones: Embarazo (teratogénico), niños, hepatopatías. Interacción con inhibidores de CYP450 (ciclosporina, verapamilo, diltiazem, zumo de pomelo, inhibidores de proteasa, macrólidos, amiodarona) que aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiolisis. Fibratos (especialmente gemfibrozilo) como coadyuvante en hipertrigliceridemia (HTG) por aumento del riesgo de miopatía.

2. Fibratos

: Uso con Ezetimibe y resinas, 2º eleccion con estatinas. Dism TG principalmente (30%),>Dism LDL (),>aumenta HDL ().>Mecanismo acción: Activación receptores PPARa que regulan transcripción genes a proteinas como LPLipasa que acelera catabolismo lipoproteínas TG y aumentan cHDL. Indicaciones: HiperTG,y 1º eleccion (tto junto estatinas) en dislipidemias mixtas que predomine hiperTG.Efectos adversos: Principales (Miopatía: mialgias y rabdomiolisis. Litiasis biliar. Cansancio.), Intolerancia digestiva (náuseas, diarrea, dolor abdominal). Miositis (pacientes con IRC o uso estatinas + gemfibrocilo) , alopecias, erupciones, impotencia y elevacion transaminasas. Contraindicaciones: Dada su union a la albumina potencian anticoagulantes cumarínicos y las sulfonilureas (con gemfibrozilo, no con fenofibrato). Tto cronico produce saturacion biliar y posible colelitiasis (gemfibrozilo). Farmacocinética: Elevada unión proteínas plasmáticas. Interacciones: Con estatinas (aumenta riesgo miopatia), sobre todo gemfibrozilo. Farmacos:  Fenofibrato: Más utilizado. No interacción con alimentos. Administración/12h y dosis micronizada única diaria (noche). Gemfibrozilo: Más efectos adversos e interacciones. Administración cada 12h con alimentos o unica por noche. Bezafibrato: Menos utilizado. Administración cada 8h o unica por noche.

3. Resinas secuestradoras de ácidos biliares (resinas intercambio iónico): Colestiramina, colestipol. Dism LDL (15-30%) y aumentan HDL (15-35%). Elevan TG.

Mecanismo de acción: Resinas catiónicas polímeros que intercambian Cl- con ácidos y sales biliares. Efectos: Bloquean absorción ácidos biliares y su ciclo entero-hepático. Higado aumenta síntesis ácidos biliares a partir de chol plasm (dism niveles plasmáticos de chol y LDL).

Son más eficaces cuando se asocian con una dieta baja en colesterol.

Fijan sales biliares e impiden que estas se reabsorban  aumentan la eliminación de sales biliares, formadas a partir de colesterol   niveles plasmáticos de chol y LDL

Farmacocinética: NO se absorben, insolubles.

Efectos: Ojo: pueden  TG (C.I en pacientes con hiper TG) CI si TG> 400 mg/dL

Indicaciones: Hipercolesterolemia pura, asociadas a estatinas y/o ezetimibe o en monoterapia cuando no se toleran o están contraindicadas.

Al ser agentes no sistémicos, tienen indicación en niños menores de 10 años.

Efectos adversos:

Aunque no producen efectos sistémicos porque no se absoben, los efectos adversos GI son muy frecuentes

Flatulencia, estreñimiento, esteatorrea

Cálculos biliares (contraindicadas en la obstrucción biliar completa)

Son hipolipidemiantes potentes, pero la frecuencia de sus efectos adversos, dificulta su utilización en tratamientos prolongados y a altas dosis

Se administran inmediatamente antes o después de las comidas (máxima secreción de ácidos biliares) PERO SEPARADAS DE OTROS FÁRMACOS  PRECAUCIÓN CON LAS INTERACCIONES

Interacciones

Pueden alterar la absorción intestinal de muchos compuestos por su capacidad fijadora: anticoagulantes orales, digoxina, tiroxina, vitaminas liposolubles (A,D,E,K) Dar suplementos

Dar al menos 1 hora antes de la administración oral de cualquier otro fármaco

EZETIMIBE

Mecanismo de acción:

Actúa de forma selectiva sobre la absorción de colesterol dietético y biliar, a través de la inhibición de un transportador de colesterol que se encuentra en la membrana del enterocito (NPC1L1)  Inhibe la absorción intestinal de colesterol ( LDL 15 %)

La asociación con estatinas es sinérgica ( LDL 50 %)

No afecta a la absorción de TG, ácidos grasos, ácidos biliares ni vitaminas liposolubles

Farmacocinética:

SÍ se absorbe, a diferencia de las resinas

Alta unión a proteínas: cuidado anticoagulantes orales

No metabolismo pro citP450: no interacciones a este nivel ni problemas en administración con estatinas

Indicaciones:

Su eficacia en monoterapia es escasa: únicamente en casos leves que no se toleren las estatinas

Aplicación principal: Hipercolesterolemia primaria asociado con estatinas, permite reducir dosis de estatina y acción sinèrgica en el lipidograma

Efectos adversos:

Muy bien toleradas. La tolerabilidad en monoterapia es similar al placebo en ensayo clínico

OTROS FÁRMACOS

Ésteres etílicos de los ácidos omega 3 (ac. eicosapentaenoico/docosaexaenoico)= aceites de pescado

Poblaciones con dietas ricas en pescado (esquimales, japoneses) menor incidencia de enfermedades CV

Prevención secundaria del IAM

Hipertriglicidemia (algunos casos)

Poca experiencia de uso

Ácido nicotínico

Sulodexida

Sultosilato de piperazina

Ácido xilanpolisulfúrico

No existe evidencia contrastada sobre su eficacia

Derivados del aceite de pescado

Son ésteres de ácidos grasos omega 3: ácido eicosapentanoico (EPA) y docosahexanoico (DHA): ácidos grasos poliinsaturados)

Actúan reduciendo síntesis hepática de TG, ya que EPA y DHA son malos sustratos para las enzimas que intervienen en la síntesis de TG: PRINCIPALMENTE  TG

También han mostrado su efecto en la reducción de marcadores de inflamación, disminución de la agregación plaquetaria y aumento de la vasodilatación.

Se ha descrito una estabilización de la membrana de las células cardiacas, produciendo un efecto antiarrítmico

APLICACIÓN TERAPÉUTICA: hipertrigliceridemia y prevención de infarto miorcadio

Reacciones adversas

Problemas GI.

Con dosis altas (> 4 g al día) se ha visto un aumento moderado del tiempo de hemorragia -> precaución en pacientes en tratamiento con anticoagulantes.

Acido nicotínico

Vitamina hidrosoluble

= nicotinamida = niazida = vit PP = vit B3

Mecanismo de acción:

A dosis suprafisiológicas posee efectos vasodilatadores e hipolipemiantes

Acciones:

 VLDL chol,  LDL chol, TG

 HDL chol

Efectos adversos:

Por VD: Enrojecimiento, mareo (hipoT), palpitaciones..

N/V

Menos frecuente: úlcera péptica, hepatopatías, intolerancia a la glucosa.

PRECAUCIÓN: DM, gota, hepatópatas, úlcera péptica!

Alta incidencia de efectos secundarios  Se debe prescribir como

Fórmula magistral 

Comercializado: nicotinico + laropiprant

Antagonista selectivo de los receptores de prostaglandina D2 ( EFECTOS ADVERSOS VD)

Siempre en combinación. Generalmente + estatinas

Poca experiencia de uso

Precio elevado

Actividad principal fármacos hipolipemiantes

Hipercolesterolemia

ESTATINAS: Son el TRATAMIENTO DE PRIMERA ELECCION de hipercolesterolemia, asociada o no con hipertrigliceridemia. Se aumenta la dosis hasta lograr el objetivo según el riesgo del paciente.

Si no se lograran los objetivos terapéuticos, se cambia a una estatina de la que se disponga dosis de mayor potencia, o se asociar un segundo fármaco hipolipidemiante (ezetimibe, resina principalmente. Fibrato si hipertriglicidemia (> 400 mg/dl: precaución rabdomiolisis)

Asociación con fibrato: si hay asociada una hipertrigliceridemia importante (> 400 mg/dl)

Si hay intolerancia a las estatinas, se utiliza ezetimibe o resinas (± fibratos).

Si no se toleraran las estatinas ni las resinas, o si no se toleran las estatinas y además hay hipertrigliceridemia: utilizar fibratos con ezetimibe.

Hipertriglicidemia

Fármacos de primera elección: fibratos

Pueden asociarse a ácidos grasos omega 3 o ácido nicotínico en caso de necesitar mayor potencia terapéutica.

Estos también pueden utilizarse en monoterapia si no se toleran o están contraindicados los fibratos.

El alcohol aumenta los TG.

MIRAR CASOS PRACTICOS.

Informacion relevante a la hora de realizar diagnostico:

Antecendentes familiares, edad, alcohol aumenta los TG pero poco probable que sea responsable de la hipercolesterolemia, dieta (obesidad), mirar valores TG y colesterol.

Los TG varían mucho en la analítica por la dieta.

La obesidad puede producir esta dislipidemia mixta.

Primera medida de actuación: modificar el estilo de vida y posibles medidas no famacológicas, tras la valoración se puede optar por medidas farmacológicas. Ya que es probable que el colesterol tenga un componente genético.