Manejo Farmacológico de las Dislipemias y la Hiperglicemia

Dislipemias

Alteración de los niveles normales de lípidos plasmáticos (colesterol y triglicéridos). La hipercolesterolemia es un factor de riesgo cardiovascular con un componente genético.

Niveles deseables de lípidos:

• Colesterol total < 200 mg/dl
• LDL-colesterol < 100 mg/dl
• HDL-colesterol > 40 mg/dl
• Triglicéridos (TG) < 150 mg/dl

Tipos de Dislipemias:

• Hipercolesterolemia: Colesterol total > 200 mg/dl; LDL > 100 mg/dl.
• Hipertrigliceridemia: TGs > 200 mg/dl con incremento de VLDL.

Fórmula de Friedewald:

Para calcular cLDL = colesterol total - cHDL - TG (mg/L, mmol/L).

Lipoproteínas:

Los lípidos circulan en plasma unidos a lipoproteínas.

• HDL: Transportan colesterol desde el plasma hacia el hígado (factor protector cardiovascular).
• LDL: Transportan colesterol a los tejidos (factor causal de ateroesclerosis).
• VLDL (muy baja densidad): Transportan TG, colesterol y fosfolípidos.
• Quilomicrones: Transportan TG (grasa de la dieta).

Ateroesclerosis

Enfermedad inflamatoria crónica de la pared interna de las arterias que disminuye su diámetro por la placa de ateroma. La ateroesclerosis suele aparecer tras una enfermedad cardiovascular. Los síntomas se manifiestan cuando la enfermedad está muy avanzada. La hipercolesterolemia es un factor de riesgo.

Enfermedades ateroescleróticas:

• Corazón: Aneurisma de la aorta; cardiopatía isquémica, IAM.
• SNC: Accidente vascular cerebral (ictus, trombosis cerebral, hemorragia cerebral).
• Miembros inferiores: Claudicación intermitente.
• Aparato reproductor: Disfunción eréctil.
• Arterias intestinos: Colitis isquémica.

Objetivos del tratamiento:

• Reducir la concentración de lípidos y lipoproteínas elevados, aumentando la concentración de HDL.
• Principal objetivo: Reducir el colesterol LDL.

Abordaje terapéutico:

• Primero calcular el RCV, según el cual varía la prevención y el tratamiento.
• Situación de alto RCV: IAM, enfermedad arterial, aneurisma de aorta abdominal, colitis, insuficiencia carótida, DM.
• Situación de muy alto riesgo: Enfermedad cardiovascular + tabaquismo, DM, HTA, síndrome coronario o metabólico.
• Proceso: Modificar el estilo de vida + dieta, si no funciona, tratamiento farmacológico.

Tratamiento farmacológico de la ateroesclerosis

Se instaura si no funcionan los cambios en el estilo de vida.

1. Estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa):

• Disminuyen los TG (10-30%).
• Disminuyen el LDL (25-60%).
• Aumentan el HDL (5-15%).

Son muy diferentes entre sí, por lo que la selección es individualizada. Se debe empezar con dosis bajas e ir subiendo, ya que su farmacocinética no es lineal.

Mecanismo de acción:

Inhibidor competitivo de la enzima HMG-CoA, que reduce la HMG-CoA a ácido mevalónico (que por más transformaciones dará colesterol) en los hepatocitos (vía mayoritaria en las LPP plasmáticas).

Acciones:

1. Limita la síntesis de colesterol en la célula, disminuyendo la colesterolemia.
2. Promueve el consumo de LDL (reducción eficaz).

Indicaciones:

• Primera línea en hipercolesterolemias y prevención del RCV (ictus, IC...).
• Con fibratos para hiperlipidemias combinadas.

Efectos:

• Mejora la función inflamatoria (disminuye PCR y LFA).
• Estabiliza la placa de ateroma (disminuye metaloproteinasas y la migración de macrófagos).
• Mejora la función endotelial (vasodilatación, aumenta NO).
• Disminuye los niveles de colesterol.
• Disminuye la ateroesclerosis (disminuye apolipoproteína B y aumenta HDL).
• Previene la formación de trombos.

Diferencias:

Potencia hipolipemiante a igual dosis, depende de la biodisponibilidad (Pitavastatina > Rosuvastatina > Atorvastatina > Simvastatina > Lovastatina = Pravastatina > Fluvastatina).

Farmacocinética:

• Vía oral, dosis única al día.
• Tomar por la noche, ya que es cuando se produce la mayor parte de la síntesis de colesterol. Las de mayor vida media se pueden administrar a cualquier hora.
• Lovastatina se administra con alimentos para mejorar la absorción.
• Metabolismo según la estatina, la mayoría hepático por CYP450. Farmacocinética no lineal.
• Atorvastatina, pitavastatina y pravastatina no se metabolizan por CYP450 (menos interacciones, mejor en polimedicados).

Efectos adversos:

• Mayores con gemfibrozilo. Si se muestran, se puede cambiar de estatina.
• Estreñimiento, rabdomiólisis, cefalea, insomnio, flatulencia.
• Elevación de transaminasas (al principio, monitorización) leve, transitoria, asintomática. Si aumentan mucho, se suspende el tratamiento.
• Miopatia/Miotoxicidad (CPK) (al principio, monitorización), elevación de CPK y rabdomiólisis (interacciones).

Contraindicaciones:

• Embarazo (teratógeno).
• Niños.
• Hepatopatías.
• Interacción con inhibidores del CYP450 (ciclosporina, verapamilo, diltiazem, zumo de pomelo, inhibidores de la proteasa, macrólidos, amiodarona) que aumentan la miopatía y la rabdomiólisis, e hipolipidemia.
• Fibratos como coadyuvante en hipertrigliceridemia (gemfibrozilo) por aumento del riesgo de miopatía.

2. Fibratos:

Derivados del ácido clorofíbrico. Se usan con ezetimibe y resinas, y son de segunda elección con estatinas. Disminuyen los TG principalmente (<30%), disminuyen LDL y aumentan HDL.

Mecanismo de acción:

Activan los receptores PPARα que regulan la transcripción de genes a proteínas como la LPLipasa, que acelera el catabolismo de lipoproteínas con TG y aumentan el cHDL.

Indicaciones:

• Hipertrigliceridemia.
• Primera elección (tratamiento junto con estatinas) en dislipidemias mixtas en las que predomine la hipertrigliceridemia.

Efectos adversos:

• Principales: Miopatía (mialgias y rabdomiólisis), litiasis biliar, cansancio.
• Intolerancia digestiva (náuseas, diarrea, dolor abdominal).
• Miositis (pacientes con insuficiencia renal crónica o que usan estatinas + gemfibrozilo), alopecias, erupciones, impotencia y elevación de transaminasas.

Contraindicaciones: Dada su unión a la albúmina, potencian los anticoagulantes cumarínicos y las sulfonilureas (con gemfibrozilo, no con fenofibrato). El tratamiento crónico produce saturación biliar y posible colelitiasis (gemfibrozilo).

Farmacocinética:

Elevada unión a proteínas plasmáticas.

Interacciones:

Con estatinas (aumenta riesgo miopatía), sobre todo gemfibrozilo.

Fármacos:

• Fenofibrato: El más utilizado. No interactúa con los alimentos. Administración cada 12 horas o dosis micronizada única diaria (noche).
• Gemfibrozilo: Más efectos adversos e interacciones. Administración cada 12 horas con alimentos o única por la noche.
• Bezafibrato: Menos utilizado. Administración cada 8 horas o única por la noche.

3. Resinas secuestradoras de ácidos biliares (resinas de intercambio iónico):

Colestiramina, colestipol. Disminuyen LDL (15-30%) y aumentan HDL (15-35%). Elevan los TG. No tienen efecto sistémico.

Mecanismo de acción:

Resinas catiónicas, polímeros que intercambian Cl- con ácidos y sales biliares.

Efectos:

Bloquean la absorción de ácidos biliares y su ciclo entero-hepático. El hígado aumenta la síntesis de ácidos biliares a partir de colesterol plasmático (disminuyendo los niveles plasmáticos de colesterol y LDL).

Consejo:

Son más eficaces con una dieta baja en colesterol.

Farmacocinética:

No se absorben, son insolubles.

Contraindicación:

Hipertrigliceridemia (>400), aumenta más los niveles.

Ventajas:

Se pueden usar en niños.

Indicaciones:

Hipercolesterolemia pura, asociadas a estatinas y/o ezetimibe o en monoterapia cuando no se toleran o están contraindicadas.

Contraindicadas:

Obstrucción biliar por formación de cálculos.

Efectos adversos:

Gastrointestinales muy frecuentes (flatulencia, estreñimiento, esteatorrea), cálculos biliares (no en tratamientos prolongados y a altas dosis por los efectos adversos gastrointestinales).

Consejos:

Administrar con las comidas (máxima excreción de ácidos biliares) y espaciado de otros fármacos (interacciones). Dar suplementos de vitaminas.

Interacciones:

Pueden alterar la absorción intestinal (anticoagulantes orales, digoxina, tiroxina, vitaminas liposolubles). Dar suplementos.

4. Ezetimibe:

Inhibe la absorción de colesterol. Disminuye LDL (15%). No afecta la absorción de TG, ácidos grasos, ácidos biliares ni vitaminas. Con estatinas, presenta sinergia en la disminución de LDL (50%).

Mecanismo de acción:

Actúa de forma selectiva sobre la absorción de colesterol de la dieta y biliar (inhibición del transportador de colesterol de la membrana del enterocito).

Farmacocinética:

Sí se absorbe, a diferencia de las resinas. Alta unión a proteínas (cuidado con anticoagulantes orales). No se metaboliza por citocromo P450 (no presenta interacciones).

Indicaciones:

Eficacia en monoterapia escasa, se utiliza cuando no se toleran las estatinas. Hipercolesterolemia primaria asociado con estatinas, permite reducir la dosis de estatina y presenta acción sinérgica en el lipidograma.

Efectos adversos:

Muy bien tolerado.

5. Derivados del aceite de pescado:

Disminuyen los TG. Ésteres de ácidos grasos omega 3: ácido eicosapentanoico (EPA) y docosahexanoico (DHA). No hay evidencia de su eficacia.

Mecanismo:

Actúan reduciendo la síntesis hepática de TG.

Indicaciones:

• Menor incidencia de enfermedades cardiovasculares.
• Prevención del IAM.
• Hipertrigliceridemia.

Antiarrítmico, reduce la inflamación, la agregación plaquetaria y produce vasodilatación.

Reacciones adversas:

Problemas gastrointestinales. Con dosis altas (> 4 g/día) aumenta el tiempo de hemorragia (ojo con anticoagulantes).

Ácido nicotínico:

Vitamina hidrosoluble = nicotinamida = niazida = vitamina PP = vitamina B3. Se combina siempre con estatinas.

Mecanismo de acción:

Efectos vasodilatadores e hipolipemiantes.

Acciones:

• Disminuye VLDL colesterol.
• Disminuye LDL colesterol.
• Disminuye TG.
• Aumenta HDL colesterol.

Efectos adversos:

Por vasodilatación: enrojecimiento, mareo (hipotensión), palpitaciones, náuseas y vómitos.

Precaución:

Diabetes mellitus, gota, hepatopatías, úlcera péptica.

Comercializado:

Ácido nicotínico + laropiprant. Antagonista selectivo de los receptores de prostaglandina D2 (menos efectos adversos por vasodilatación).

Sulodexida, sultosilato de piperazina, ácido xilanpolisulfúrico.

Hipercolesterolemia:

• Las estatinas son la primera elección (asociada o no a hipertrigliceridemia). Empezar con dosis bajas e ir aumentando.
• Si no es eficaz, cambiar a una estatina más potente o asociar ezetimibe, resina o fibrato (si hipertrigliceridemia > 400).
• Si las estatinas no se toleran, utilizar ezetimibe y resinas (se valora el uso de fibratos como coadyuvante).
• Si las estatinas y las resinas no se toleran y hay hipertrigliceridemia, se utiliza ezetimibe + fibratos.

Hipertrigliceridemia:

• Los niveles de TG varían mucho con la dieta.
• Los fibratos son la primera elección. Si no es suficiente, asociar ácidos grasos omega 3 o ácido nicotínico.
• Si no se toleran los fibratos, usar solo los anteriores.
• El alcohol aumenta los TG.

Hiperglicemia:

Enfermedades metabólicas que cursan con hiperglucemia secundaria por defectos en la secreción o acción de la insulina, o ambas. Glucemia normal (75-115 mg/dL).

Causas:

• Lesiones a largo plazo (ojos, riñón, sistema nervioso y corazón) por glucosilación de proteínas sanguíneas.
• Acumulación de metabolitos de vías alternativas a la glucólisis.
• Desorden metabólico (hidratos de carbono, grasas y proteínas).

Síntomas:

• Poliuria (diuresis masiva).
• Polidipsia (sensación de sed).
• Polifagia (hambre excesiva).
• Pérdida de peso.
• Posible debilidad y fatiga.
• Alteraciones metabólicas (hiperglucemia y aumento del catabolismo de lípidos y proteínas).

Objetivos del tratamiento:

• Alcanzar niveles de insulina y glucemia normales (mejorar el uso de la glucosa).
• Desaparición de los síntomas.
• Retrasar la aparición de complicaciones y su progresión.
• Aumentar la calidad de vida.

Diabetes Mellitus

Criterios de control:

• Determinación de glucosa plasmática (Glu).
• Determinación de hemoglobina glucosilada (HbA1c), el más importante, que muestra los niveles de glucosa de los últimos 2-3 meses (objetivo: HbA1c < 7%).
• Glucemia preprandial: 90-130 mg/dl.
• Glucemia postprandial: <180 mg/dl.

Complicaciones:

• Agudas: Cetoacidosis diabética, estado hiperosmolar no cetósico.
• Crónicas: Macrovasculares (cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular, coronariopatía); microvasculares (retinopatía, nefropatía, neuropatía); misceláneas (pie diabético, disfunción sexual).

Clasificación:

• Diabetes tipo I (autoinmune o idiopática): Causada por la destrucción de las células β productoras de insulina. Afecta a la glucemia basal, no a la postprandial. Poco frecuente (5-10%), en jóvenes < 25 años, delgados, presenta cetosis. Tratamiento con insulina.
• Diabetes tipo II (adquirida): Causada por resistencia o producción insuficiente de insulina. Afecta a la glucemia postprandial. Más frecuente (90-95%), en personas mayores > 65 años, con obesidad, no presenta cetosis. Tratamiento con antidiabéticos orales e insulina.

Tratamiento de la diabetes

• DM I: Insulina.
• DM II: Tratamiento escalonado:
  1. Dieta y ejercicio.
  2. Antidiabéticos orales (ADO).
  3. Combinación de ADO.
  4. ADO + insulina.
  5. Insulina.

Objetivos de control:

• Glucemia preprandial: 70-130 mg/dl.
• Glucemia postprandial: <180 mg/dl.
• HbA1c: < 7%.

1. Insulinas (U/mL):

Es una proteína, inactiva por vía oral. Tratamiento de la DM I y último escalón en la DM II. Se sintetiza en las células β del páncreas (proinsulina -> insulina + péptido C).

Características:

Hormona peptídica de 2 cadenas y 51 aminoácidos. Actualmente se utilizan análogos o recombinantes humanas a partir de E. coli o levadura.

Efecto:

Transporta glucosa del plasma a los tejidos, donde es utilizada y almacenada. Disminuye la glucemia. Al unirse a sus receptores, estimula: la captación y oxidación de glucosa, la síntesis de glucógeno, triglicéridos y proteínas, la retención de agua y sodio, la disminución de la glucemia y el almacenamiento de energía.

Objetivo:

Regular la glucemia diaria. Evitar la hipoglucemia y la glucosuria, y mantener las cifras de Hb glucosilada.

Secreción normal:

Dos fases:

• Secreción basal: Constante para la producción hepática de glucosa.
• Picos postprandiales: Tras las comidas para regular el aumento de glucosa.

Clasificación:

Según la estructura:

1.1 Insulina humana:

Idéntica a la pancreática. Su forma cristalina permite un efecto rápido y de poca duración, y también permite la administración por vía intravenosa. Dependiendo de la cristalización, varía su farmacocinética (sulfato de protamina, sulfato de zinc). Acción rápida: periodo postprandial. Acción intermedia: periodo basal. Acción prolongada: ya no se utiliza por los picos de secreción nocturnos. Se realizan mezclas de insulina rápida o regular con intermedia para reducir el número de administraciones.

Problemas (solucionados con análogos sintéticos):

• Hiperglucemia postprandial: comienzo de acción lento (40 min) de las insulinas rápidas, efecto largo.
• Hipoglucemia nocturna: picos de acción en insulinas intermedias y prolongadas.

1.2 Análogos de insulina:

Estructuras de aminoácidos modificadas para mejorar la farmacocinética.

Objetivo:

1. Mejorar el perfil farmacocinético, evitando los problemas de las insulinas humanas.
2. Imitar la secreción de insulina real.
3. Minimizar el tiempo de absorción y acción.

Ventajas sobre las insulinas humanas:

• Acción rápida: se absorben mejor, menor tiempo para alcanzar la concentración máxima (efecto).
• Acción prolongada: pico de acción menos pronunciado, concentraciones estables.

Tipos:

• Acción rápida: Aspart, lispro, glulisina.
• Acción intermedia: Lispro-protamina (NPL: Neutral Protamine Lispro), aspart-protamina (NPA: Neutral Protamine Aspart).
• Acción prolongada: Glargina y detemir.
• Mezclas de insulina: Para mantener la secreción basal. Mezcla de insulina rápida e intermedia: aspart/aspart-protamina, lispro/lispro-protamina.

Según la farmacocinética:

Según el inicio, la duración del efecto y la concentración máxima. Existe variabilidad entre individuos (monitorizar, ajuste individual).

1.3 Insulinas de acción rápida:

Para los picos postprandiales. Administración en bolo intravenoso antes de la comida (humana), varias veces al día. Inicio rápido y corta duración. Adaptación de la dosis según la ingesta de hidratos de carbono. Mezclas con intermedias o prolongadas para el tratamiento con insulina basal.

Tipos:

• Insulina humana: Regular, soluble o normal. Uso hospitalario, permite bolo intravenoso. Ritmo lento de absorción (40 min para la concentración máxima, administrar un rato antes de la comida), duración larga (posible hipoglucemia entre comidas).
• Análogos de insulina de acción rápida: Lispro, aspart, glulisina. Ritmo rápido de absorción (10 min, administrar justo antes de la comida), duración más corta. Ventaja: no requiere tanta previsión.

1.4 Insulinas de acción intermedia:

Para la secreción basal. Administración 1 o 2 veces al día, combinadas con insulina de acción rápida o ADO. Uso en mezclas con insulina rápida para una acción rápida y duración larga. Se controla la secreción postprandial a la vez que la basal. Mismo dispositivo, administrar dos veces al día.

1.5 Insulina de acción prolongada:

Para la secreción basal. Administración 1 o 2 veces al día, combinadas con insulina de acción rápida o ADO. Son análogos de insulina humana (glargina y detemir). Inicio de acción: 1-6 h. Efecto máximo: no hay un pico, meseta similar a la insulina basal. Duración de la acción: 18-30 h. Se administran 1-2 veces al día (normalmente 1 a la misma hora). No se pueden mezclar con otras insulinas en la misma jeringa. Precaución: no se recomienda en niños.

Tipos:

• Humana: NPH: insulina humana regular a la que se añade protamina, lo que favorece la formación de cristales y enlentece la absorción desde el tejido subcutáneo. Única insulina basal humana desde el año 2006. Farmacocinética: inicio de acción a los 30-90 minutos, pico máximo muy variable (entre 4 y 8 horas) y los niveles caen rápidamente, con una duración de la acción de unas 12 horas.
• Análogo: NPL: insulina lispro a la que se le añade protamina para retardar la absorción desde el tejido subcutáneo. Tiene un perfil de acción similar al de la NPH. Es más estable que la anterior en mezclas con insulina rápida (lispro): ventaja en bifásicas.

Dispositivos de administración de insulina:

1. Viales: De un solo uso, ámbito hospitalario. Vía intravenosa. Permite realizar combinaciones de insulinas individualizadas.
2. Plumas o bolígrafos o "pens": Insulina cargada en cartuchos recambiables o plumas desechables. Vía subcutánea. Sistema graduado de dosificación. Fácil administración y transporte.
3. Bomba de insulina: Perfusión vía subcutánea. Liberan insulina de acción rápida de forma continua, como la secreción basal del páncreas.

Vías de administración:

• Intravenosa: Solo insulina rápida.
• Intramuscular: Absorción más rápida, puede provocar hipoglucemias.
• Inhalada: Comercializada en 2006 y retirada del mercado en 2007.
• Subcutánea: Vía de administración por excelencia.

Zonas de inyección subcutánea:

Pinchar de manera repetitiva en una misma zona durante mucho tiempo puede causar lipodistrofias. Por eso es muy importante rotar las zonas de punción.

Antes de administrar la insulina:

• Lavado de manos.
• Desinfección de la zona de administración con alcohol.

Administrar por vía subcutánea en la pared abdominal, el muslo o el deltoides. No inyectar cerca de áreas con huesos prominentes o articulaciones. Precaución: no administrar en un vaso sanguíneo. La velocidad de absorción, y por tanto el inicio de acción, puede variar según la zona (en la pared abdominal, la absorción es algo más rápida). Rotar las zonas de administración. Inyecciones consecutivas en lugares separados por más de 2.5 cm. No masajear la zona tras la administración.

Reacciones adversas:

• Hipoglucemia: Por desequilibrio entre los hidratos de carbono de la dieta, el ejercicio y la dosis de insulina. Síntomas: taquicardia, temblor, sudoración, náuseas, hambre, confusión, cefalea, alteración de la concentración y la conducta, convulsiones, coma. Tratamiento: paciente consciente (glucagón intramuscular e ingesta de hidratos de carbono); paciente inconsciente o hipoglucemia grave (glucosa hipertónica intravenosa).
• Reacciones locales: Alteraciones del tejido subcutáneo (lipoatrofia, lipohipertrofia). Edema insulínico: en periodos de mal control, retención de sodio y agua.

Interacciones:

• Fármacos con efectos hipoglucemiantes (potencian el efecto de la insulina): β-bloqueantes, IMAO, fibratos, IECA, alcohol.
• Fármacos con efectos hiperglucemiantes (disminuyen el efecto de la insulina): glucocorticoides, glucagón, anticonceptivos, hormona del crecimiento, heparina, fenitoína, diuréticos tiazídicos, simpaticomiméticos.

Aplicaciones terapéuticas:

• Todos los casos de DM-1.
• DM-2 que no ha conseguido un adecuado control con la dieta, el ejercicio y los antidiabéticos orales.
• DM-2 con descompensación aguda por patología aguda intercurrente.
• Diabetes gestacional (los antidiabéticos orales están contraindicados durante el embarazo).

2. Antidiabéticos orales:

• Biguanidas: metformina.
• Sulfonilureas: glibenclamida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona.
• Meglitinidas: repaglinida, nateglinida.
• Glitazonas: pioglitazona, rosiglitazona (retirada).
• Inhibidores de la α-glucosidasa: acarbosa, miglitol.
• Incretinas: sitagliptina, vildagliptina.