Macrólidos, Tetraciclinas y Quinolonas: Uso Clínico y Farmacología

Macrólidos

Historia

1952: Descubrimiento de la eritromicina a partir de una cepa de Streptomyces erythraeus encontrada en la tierra.

Clasificación y Estructura Química

Estructura química: Los antibióticos macrólidos contienen un anillo de 14, 15 o 16 átomos de carbono al que se unen, por enlaces glucosídicos, azúcares neutros o básicos, formando un anillo lactónico de gran tamaño (anillo macrocíclico).

Las diferencias en el anillo macrocíclico diferencian tres grupos:

• a. Anillo de 14 átomos: V.O, IV. Eritromicina, claritromicina.
• b. 15 átomos: V.O, IV. Azitromicina.
• c. 16 átomos: V.O, Menos activos. Espiramicina, josamicina.
• d. Cetólido: Telitromicina V.O. Reciente introducción.

Eritromicina: Base débil que se degrada rápidamente en el medio ácido del estómago. Para mejorar la estabilidad, se han desarrollado sales, ésteres y comprimidos de eritromicina base con protección entérica, y se han sintetizado derivados con modificaciones en los grupos químicos que participan en la degradación.

Azitromicina: Radical metilo con un átomo de nitrógeno en la posición 9, lo que da lugar a una estructura azólido con mayor actividad frente a los microorganismos gramnegativos.

Mecanismo de Acción

• Se unen a la subunidad 50S del ribosoma 70S, específicamente, a la molécula de ARN del ribosoma 23S.
• Estimulan la disociación de peptidil-ARNt del ribosoma durante la fase de elongación, inhibiendo así la síntesis proteica.
• Dependiendo del número de átomos, actúan en distintas fases del ensamblaje de los aminoácidos. Por ejemplo, los macrólidos de 16 carbonos en su anillo inhiben las reacciones de peptidiltransferasa, mientras que los de 14 carbonos inhiben la translocación de peptidil-ARNt.
• Pueden comportarse como bacteriostáticos o bactericidas tiempo-dependientes, dependiendo de:
  • Concentración plasmática
  • Microorganismo
  • Densidad de población bacteriana
  • Fase de crecimiento de las bacterias
• Suelen ser más activos a pH alcalino.
• Efecto postantibiótico prolongado.

Mecanismos de Resistencia Bacteriana

Mecanismos de resistencia adquirida a los macrólidos:

• a) Aparición de cambios estructurales del lugar de unión del macrólido al ribosoma.
• b) Existencia de bombas de expulsión activa.
• c) Presencia de enzimas inactivantes.
• Elevada proporción de neumococo resistente a macrólidos (aproximadamente 40%).

Características Farmacocinéticas

• Los macrólidos presentan un perfil farmacocinético muy similar.
• Biodisponibilidad oral moderada, excepto en formulaciones esterificadas como claritromicina y azitromicina.
• Amplia distribución tisular en prácticamente todos los líquidos y tejidos, excepto en el líquido cefalorraquídeo (LCR).
• Eliminación a través del metabolismo hepático.
• Los macrólidos con anillo de 14 átomos son inhibidores del citocromo P-450, lo que puede dar lugar a interacciones medicamentosas.
• La concentración en el citoplasma celular es varias veces superior a la sérica, lo que los hace útiles en el tratamiento de infecciones por bacterias atípicas.

Parámetro Predictor de Eficacia (pK/pD)

La eficacia clínica de los macrólidos se correlaciona con el tiempo de permanencia por encima de la concentración mínima inhibitoria (CMI) y el valor de AUC_24H/CMI.

Espectro Antimicrobiano

• Amplio espectro antimicrobiano.
• Muy activos frente a cocos grampositivos: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus sensible a meticilina (No tienen actividad frente a Enterococcus faecium ni Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA)).
• Cobertura limitada frente a gramnegativos: Moraxella, Neisseria, Haemophilus, Helicobacter pylori, Bordetella pertussis (No tienen actividad frente a Enterobacterias, Pseudomonas ni Acinetobacter).
• Activos frente a bacterias intracelulares: Chlamydia, Mycoplasma, Legionella.
• Activos frente a anaerobios: Clostridium, Peptostreptococcus.
• Importante: Se desarrollan resistencias con facilidad en muchas especies.

Principales Indicaciones Terapéuticas

• Neumonía por Legionella (combinado con rifampicina).
• Neumonía atípica por Mycoplasma pneumoniae.
• Tratamiento empírico de neumonía extrahospitalaria en combinación con ceftriaxona (para cubrir gramnegativos).
• De elección en: Tos ferina, difteria, úlcera por Helicobacter pylori.
• Alternativa en pacientes alérgicos a betalactámicos.

Efectos Adversos

• Alteraciones gastrointestinales (muy frecuentes, >10%): diarrea, náuseas, vómitos, dolor gastrointestinal, alteración del sabor (debido a su actividad procinética).
• Hepatotoxicidad (aumento de transaminasas, fosfatasa alcalina) y pancreatitis (muy poco frecuente). Casos muy graves en raras ocasiones.
• Ototoxicidad con dosis altas.
• Alargamiento del intervalo QT, potenciado con el uso concomitante de antiarrítmicos de clase I (quinina, procainamida, disopiramida) y con amiodarona.
• Sistema nervioso central (SNC): mareo, dolor de cabeza, somnolencia.
• Genitourinarias: candidiasis vaginal.
• Dérmicas: poco frecuentes.
• Miastenia gravis.

Interacciones

• Inductores del CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, hierba de San Juan): Pueden reducir el efecto antibiótico. Se recomienda separar la administración al menos 2 semanas antes de administrar el antibiótico.
• Inhibidores del CYP3A4 (azoles, ritonavir): Usar con precaución.
• Fármacos que prolongan el intervalo QT (cisaprida, astemizol): Evitar su uso concomitante.
• Ergóticos: Pueden provocar vasoconstricción grave.
• Estatinas: Utilizar pravastatina y fluvastatina. El resto (simvastatina, atorvastatina y lovastatina) están contraindicadas.
• Benzodiazepinas: Utilizar temazepam, nitrazepam o lorazepam.
• Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, digoxina: Se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos.
• Teofilina: Separar las tomas 1 hora para evitar náuseas y vómitos.
• Múltiples interacciones: Es importante revisar la ficha técnica de cada macrólido.

Ventajas de los "Nuevos" Macrólidos frente a Eritromicina

• Mayor actividad.
• Intervalo de dosificación más amplio.
• Menos efectos adversos (mejor tolerancia a nivel digestivo, menor hepatotoxicidad, aunque no se recomiendan en pacientes con insuficiencia hepática).
• Importante: Sí que producen ototoxicidad en tratamientos prolongados.
• En general, menos interacciones.
• La eritromicina produce como reacción adversa dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea debido a un efecto estimulante sobre la motilidad gastrointestinal (se puede usar en el tratamiento de la gastroparesia).

Telitromicina: Un Nuevo Macrólido (Cetólido)

Ketek ® 400 mg comprimidos. Aprobado en España el 04/01/04.

• Cetólido (derivado de los macrólidos).
• Activo frente a cepas resistentes a eritromicina.
• Más eficaz frente a Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis y Haemophilus influenzae. Especialmente indicado en infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad.

Indicaciones de la Telitromicina

Adultos:

• Neumonía adquirida en la comunidad (7-10 días).
• Reagudización de bronquitis crónica (5 días).
• Sinusitis aguda.
• Amigdalitis/faringitis.

Niños (12-18 años):

• Amigdalitis/faringitis.

Farmacocinética de la Telitromicina

• Administración oral: dos dosis diarias.
• Biodisponibilidad: 57% (no afectada por alimentos).
• Buena distribución tisular: mucosa bronquial, macrófagos > plasma.
• Eliminación: metabolismo por CYP3A4. ¡Múltiples interacciones!

Ventajas de la Telitromicina

• Buena eficacia frente a Streptococcus pneumoniae, mostrando una CMI₉₀ de 0,06 μg/mL para cepas sensibles a macrólidos y de 0,5 μg/mL para las resistentes a macrólidos.
• Buena eficacia frente a Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae y bacterias atípicas implicadas en patología respiratoria.

Desventajas de la Telitromicina

La telitromicina alcanza concentraciones muy elevadas a nivel de los macrófagos alveolares, pero no tanto en las células de la mucosa bronquial, con concentraciones insuficientes en las neumonías neumocócicas bacteriémicas.

Utilidad Clínica

Neumonía adquirida en la comunidad (NAC) que no requiere ingreso hospitalario y en la que la sospecha de neumonía neumocócica sea baja, especialmente en los casos en que la presentación clínica sea confusa y no permita distinguir entre la etiología neumocócica y los microorganismos atípicos.

Similar a la azitromicina en cuanto a las bacterias que trata: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila.

Tetraciclinas

Clasificación y Estructura Química

Familia de productos naturales (clortetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina, demeclociclina) y semisintéticos (metaciclina, doxiciclina, minociclina, limeciclina, rolitetraciclina, tigeciclina, PTK 7906) derivados de diferentes especies de Streptomyces spp.

Descubiertas a finales de los años 40.

Todas las tetraciclinas poseen un núcleo de estructura tetracíclica lineal compuesta de 4 anillos fusionados.

Primera Generación

Compuestos muy hidrófilos:

• Tetraciclina
• Clortetraciclina (tópica)
• Oxitetraciclina
• Demeclociclina (no disponible en España)

Segunda Generación

Mejor absorción, mayor lipofilia, mayor duración de la acción, administración oral e intravenosa:

• Doxiciclina
• Minociclina

Tercera Generación

• Tigeciclina (glicilglicina) IV.
• Nuevos compuestos en desarrollo.

Espectro de Actividad

• Amplio espectro.
• Bacterias grampositivas.
• Bacterias gramnegativas.
• Anaerobios.
• Chlamydia.
• Rickettsia.
• Espiroquetas.
• Mycoplasma.
• También son activas frente a protozoos.
• Importante: Han aparecido muchas resistencias.

Mecanismo de Resistencia

• La resistencia suele ser cruzada para todas las tetraciclinas (excepto tigeciclina).
• Está mediada por plásmidos y se debe a la disminución de la concentración de antibiótico en el interior de la bacteria.
• Reducción de la permeabilidad.
• Bombeo hacia el exterior.
• Con menor frecuencia, la resistencia se debe a proteínas que protegen el ribosoma.
• En las bacterias gramnegativas, atraviesan la pared externa por las porinas.
• El paso se realiza en forma de catión formado por el complejo tetraciclina-Mg²⁺.
• Una vez en el espacio periplásmico, el complejo se disocia liberando la tetraciclina, que difunde a través de la membrana celular en un proceso dependiente de energía.
• Las tetraciclinas se unen a la subunidad 30S del ribosoma e impiden la interacción de este con el ARNt, bloqueando así la síntesis proteica.

Farmacocinética

• Primera y segunda generación: Principalmente se administran por vía oral, aunque existen algunos compuestos que también pueden administrarse por vía intravenosa (tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina y minociclina). La vía intramuscular produce un dolor muy intenso, por lo que no se debe utilizar. En general, se absorben mal por vía oral (≤ 80%), por lo que deben administrarse fuera de las comidas. El hierro y otros medicamentos o compuestos que formen complejos quelantes que los hacen insolubles en agua o aumenten el pH del estómago (calcio, aluminio, bismuto, magnesio, cimetidina y omeprazol) interfieren en su absorción.
• Difunden ampliamente en todos los tejidos y líquidos, en particular las de acción larga.
• En el LCR, las tetraciclinas alcanzan niveles del 10-26% de los séricos.
• Se acumulan en los huesos y los dientes.
• Pasan la barrera placentaria.
• Por lo general (excepto la tetraciclina), presentan metabolismo hepático y eliminación biliar, con escasa eliminación renal (no son útiles para infecciones urinarias).
• Se excretan en elevada proporción en la leche materna.

Parámetro Predictor de Eficacia (pK/pD)

• En general, las tetraciclinas se comportan como bacteriostáticos con actividad tiempo-dependiente y efecto postantibiótico (PAE).
• Parámetro pK/pD: %T > CMI.
• Son más activas en medio ácido (pH = 6-7).

Efectos Adversos

• Gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea, pancreatitis.
• Acumulación en las zonas de crecimiento de hueso y en dientes, produciendo una pigmentación característica. Están contraindicadas en mujeres embarazadas, lactancia y niños menores de 8 años. Si hay que administrar una tetraciclina a un niño menor de 8 años, se recomienda doxiciclina.
• Fotosensibilidad e hiperpigmentación cutánea.
• Hepatotoxicidad: más frecuente a dosis altas, en pacientes con insuficiencia renal y en embarazadas.
• Reacciones de hipersensibilidad cutánea (urticaria, erupción, anafilaxia), cruzada para todas las tetraciclinas.

Tigeciclina: Una Nueva Tetraciclina (Glicilgligina)

Tygacil ® 50 mg/5 mL

Glicilciclinas, tetraciclina de tercera generación. Aprobada por la FDA el 16/06/05.

Espectro de Actividad de la Tigeciclina

• Grampositivos: Enterococcus faecalis (no resistente a vancomicina), Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), Streptococcus pyogenes.
• Gramnegativos: Escherichia coli (productor de betalactamasas de espectro extendido (BLEE)), Enterobacter, Klebsiella (productor de betalactamasas de espectro ampliado (BLEA)), Acinetobacter.
• Anaerobios: Bacteroides, Clostridium, Peptostreptococcus.
• Mycoplasma y Chlamydia.
• No tiene actividad frente a Pseudomonas aeruginosa.
• Debido a su estructura, derivada de las tetraciclinas, es resistente a las betalactamasas (incluso BLEE).

Indicaciones

• Infecciones de piel y tejidos blandos.
• Infecciones intraabdominales.
• Neumonía.

Farmacocinética

• Buena distribución en tejidos.
• Administración intravenosa únicamente.
• Dosis: 100 mg IV el primer día (dosis de carga), seguida de 50 mg/12 h IV durante 5-14 días.

Efectos Adversos

• Náuseas: 35%.
• Vómitos: 20%.
• Cefalea.
• Hipertensión/hipotensión.
• Diarrea.
• Trombocitopenia.
• Colestasis hepática.

Utilidad de la Tigeciclina: Activa frente a grampositivos, microorganismos resistentes (excepto Pseudomonas) y gramnegativos.

Infecciones del Tracto Urinario (ITU): Son muy comunes, representando la segunda infección más frecuente en atención primaria y en los servicios de urgencias. A menudo presentan complicaciones graves, como la sepsis de origen urinario. Además, con frecuencia se observan altas tasas de resistencia, incluso en la comunidad.

Tratamiento Empírico de las ITU: Se deben considerar los patrones locales de resistencia (en nuestro medio, el 30-40% de las cepas de Escherichia coli son productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE)), el consumo previo de antibióticos (muchas veces son infecciones de repetición tratadas con ciprofloxacino), la gravedad del paciente al comienzo del cuadro, las manipulaciones de la vía urinaria y la relación con cuidados sanitarios previos (infecciones relacionadas con los cuidados sanitarios).

Ejemplo: En un paciente con sepsis urinaria procedente de un centro sociosanitario, con infecciones urinarias previas por BLEE y alergia a carbapenémicos, ¿es la tigeciclina una alternativa? No, porque se excreta poco por vía urinaria. Sin embargo, si no se le puede administrar otra opción, se puede probar. En este caso, estarían indicados los aminoglucósidos, porque se excretan mucho por vía urinaria y tienen buena actividad frente a BLEE. Si se administra tigeciclina, siempre debe ser en combinación con un aminoglucósido.

Quinolonas

"Viejas Quinolonas"

• Ácido pipemídico (Nuril®)
• Uso actual únicamente como antiséptico urinario porque solo alcanza concentraciones adecuadas en orina.
• Indicado en el tratamiento de ITU agudas.
• Muy activo frente a gramnegativos, especialmente Enterobacterias de localización urinaria (excepto Pseudomonas).
• Rápida aparición de resistencias.

Modificaciones Estructurales: Fluoroquinolonas (FQ)

• 1ª generación: Ácido pipemídico.
• 2ª generación: Activas frente a bacilos gramnegativos aerobios.
  • Norfloxacino: En la práctica clínica se utiliza para el tratamiento de ITU, profilaxis de infección en el paciente cirrótico y diarrea del viajero.
  • Ciprofloxacino: Elevada actividad frente a gramnegativos (incluyendo Pseudomonas aeruginosa).

  Aumento del espectro antibacteriano.

• 3ª generación: Activas frente a bacilos gramnegativos y cocos grampositivos.
  • Levofloxacino.

  Farmacocinética que permite su uso en infecciones sistémicas.

• 4ª generación: Activas frente a bacilos gramnegativos, cocos grampositivos y anaerobios.
  • Moxifloxacino (no es activo frente a Pseudomonas aeruginosa).

  Farmacocinética que permite su uso en infecciones sistémicas.

Mecanismo de Acción y Actividad Antibacteriana de las Fluoroquinolonas

• Interaccionan con las enzimas ADN girasa (topoisomerasa II) y topoisomerasa IV, bloqueando la replicación bacteriana.
• Producen la muerte celular. Actividad bactericida y concentración-dependiente.
• La eficacia clínica se correlaciona con AUC/CMI > 125 para gramnegativos y > 33 (fármaco libre) para Streptococcus pneumoniae.
• Efecto postantibiótico moderado-prolongado (3-6 horas).

Parámetro Predictor de Eficacia (pK/pD) de las Fluoroquinolonas

AUC/CMI

Espectro Antibacteriano de las Fluoroquinolonas

• Bacterias gramnegativas aerobias:
  • Enterobacterias.
  • Haemophilus influenzae (incluyendo cepas productoras de betalactamasas), Neisseria, Moraxella.
  • Pseudomonas aeruginosa: Ciprofloxacino es la fluoroquinolona más activa.
• Anaerobios:
  • Ciprofloxacino y levofloxacino (levofloxacino es 2 veces más activo).
  • Moxifloxacino (4-8 veces más activo que levofloxacino): es la fluoroquinolona con mejor actividad frente a anaerobios.
• Bacterias grampositivas aerobias: Staphylococcus aureus (no Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA)), Streptococcus pneumoniae.
• Micobacterias: Las nuevas fluoroquinolonas (levofloxacino y moxifloxacino) son las que presentan una actividad más potente.
• Legionella, Chlamydia y Mycoplasma.

Farmacocinética de las Fluoroquinolonas

• Buena y rápida absorción por vía oral.
• Baja unión a proteínas plasmáticas (UPP).
• Amplia distribución en el organismo: penetración a próstata, bilis, pulmón, LCR (50%), etc.
• Eliminación:
  • Renal: Ácido pipemídico, ofloxacino, levofloxacino (reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal).
  • No renal: Moxifloxacino.
  • Mixta (renal y no renal): Norfloxacino y ciprofloxacino (reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal).
• Algunas interacciones farmacológicas.
• Niños: Uso no recomendado, aunque existen series tratadas con éxito.
• Embarazo y lactancia: Categoría C. Evitar si existe otra alternativa.

Dosificación de las Fluoroquinolonas

Consultar ficha técnica de cada fármaco.

Resistencias Bacterianas a las Fluoroquinolonas

• Es un problema asociado a la sobreutilización.
• Puede limitar su uso en determinadas situaciones clínicas.
• Se presenta por diferentes mecanismos y por etapas:
  • Modificación de la diana: mutación de los genes que codifican para la ADN girasa o la topoisomerasa.
  • Bombas de expulsión activa.
  • Alteración de la permeabilidad de la membrana externa en gramnegativos.
  • Resistencia mediada por plásmidos.
  • Enzima que acetila e inactiva a la fluoroquinolona.
• Datos de resistencia a distintos antimicrobianos en España del Antimicrobial Resistance Surveillance Europe Program (año 2009).

Usos Clínicos de las Fluoroquinolonas

• Infecciones del tracto urinario (ITU): Las de 1ª generación y norfloxacino solo están indicadas en ITU de vías bajas. Habitualmente son causadas por Escherichia coli y se tratan con norfloxacino. Si son complicadas, se utiliza ciprofloxacino.
• Prostatitis: Son difíciles de tratar porque es un lugar de difícil acceso. Suelen estar causadas por Escherichia coli. Se trata con ciprofloxacino.
• Infecciones de transmisión sexual (ETS): Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis (norfloxacino y ácido pipemídico) y Haemophilus ducreyi (ciprofloxacino). Tratamiento de elección de 3ª generación.
• Infecciones gastrointestinales e intraabdominales: Salmonella, Shigella.
• Infecciones respiratorias: Levofloxacino y rifampicina.
• Infecciones de piel y tejidos blandos.
• Infecciones óseas y de prótesis.
• Otras:
  • Infecciones por micobacterias.
  • Infecciones oculares.

Fluoroquinolonas: Infecciones del Tracto Urinario

• Tratamiento de infecciones agudas o complicadas.
• Activas frente a Enterobacterias (la mayoría de las fluoroquinolonas presentan eliminación renal).
• Eficacia demostrada frente a cotrimoxazol y betalactámicos.
• El uso excesivo en los últimos años (han sustituido a los aminoglucósidos y a la colistina en la década de los 90) ha supuesto un aumento importante de las resistencias en nuestro país.

Fluoroquinolonas: Prostatitis y ETS

Prostatitis

• La de mayor eficacia es ciprofloxacino (aunque hay que vigilar las resistencias).
• Gran penetración en tejido prostático.
• Tratamiento largo, de 4-6 semanas.

ETS

• Infecciones con tratamiento empírico.
• Activas frente a gonococo, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma y Ureaplasma.
• Uso limitado en el tratamiento de la gonorrea por aumento de las resistencias (>30% de las cepas en España).
• No son de 1ª elección: Cefalosporinas de 3ª generación (ceftriaxona, cefixima).

Fluoroquinolonas: Infecciones Gastrointestinales e Intraabdominales

Infecciones Gastrointestinales

• Alcanzan concentraciones elevadas en el intestino.
• Buena actividad in vitro frente a los patógenos causantes de gastroenteritis (Salmonella, Shigella, Escherichia coli, Campylobacter).
• Problemas de resistencia de Campylobacter y Escherichia coli.

Infecciones Intraabdominales

y neumonía.

Buena distribución en tejidos

Administración IV únicamente

Dosis: 100 mg IV 1er día (Dosis de carga) 50 mg/12h IV x 5-14 días

Efectos adversos

Náuseas: 35%

Vómitos: 20%

Cefalea

Hipertensión / hipotensión

Diarrea

Trombocitopenia

Colestasis hepática

La tigeciclina sirve para: GRAM POSITIVOS, MICROORGANISMOS RESISTENTES Excepto Pseudomona, GRAM NEGATIVOS

Las infecciones del tracto urinario (ITU) son muy comunes, representado la segunda infección más frecuente en atención primaria y en los servicios de urgencias.

Ademas con frecuencia tiene complicaciones graves: sepsis de origen urinario.

Ademas con frecuencia altas tasas de resistencias también en la comunidad

A la hora de considere tratamiento empirico:

Considerar los patrones locales de resistencia (en nuestro medioel 30-40% de las cepas de energía coli son productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE)

El consumo previo de antibioticos (muchos veces infecciones de repetición tratadas con ciprofloxacino.)

La gravedad del paciente al comienzo

Las manipulaciones de la vía urinaria, la relación con cuidades sanitarios previos (infecciones relacionadas con los cuidados sanitarios)

Para una persona con sepsis urinaria procedente de un centro sociosanutario con infecciones urinarias previas por BLEE y alergica a carbapenémicos es la tigeciclina una alternativa? No, porque se excreta poco por vía urinaria. Sin embargo sino se le puede dar otra cosa se puede probar. En este caso estarían indicados los aminoglucosidos, porque se excretan mucho por vía urinaria y tienen buena actuación sobre BLEES. Su se le da la tigeciclina siempre es en combinación con el aminoglucosido.

QUINOLONAS

"Viejas quinolonas"

Ácido pipemídico (Nuril®)

Uso actual únicamente como antiséptico urinario porque solo alcanza concentraciones adecuadas en orina

Indicado en el tratamiento de ITU agudas

Muy activo frente a GN, especialmente Enterobacterias de localización urinaria (excepto Pseudomonas).

Rápida aparición de resistencias.

Modificaciones estructurales

Fluoroquinolonas (FQ)

1a generación: ácido pipemídico

2a generación: activas frente a BGN aerobios

Norfloxacino. Práctica clínica: tratamiento ITU y profilaxis infección en el paciente cirrótico y diarrea del viajero.

Ciprofloxacino: elevada actividad frente a GN (Pseudomona)

Aumento del espectro antibacteriano.

3a generación: activas frente a BGN y cocos GP

Levofloxacino

PK que permite uso en infecciones sistémicas

4a generación: activas frente a BGN y cocos GP y anaerobios

Moxifloxacino (no frente a P. aeruginosa).

PK que permite uso en infecciones sistémicas

FQ: mecanismo y actividad antibacteriana

Interaccionan con los enzimas ADN girasa (topoisomerasa II) y topoisomerasa IV y bloquean la replicación bacteriana.

Producen muerte celular. Actividad bactericida y concentración-dependiente.

Eficacia clínica se correlaciona con AUC/CMI > 125 para GN y suficiente con 33 (fco libre) para neumococo.

Efecto postantibiótico moderado-prolongado (3-6h)

Pk/pD: parámetro predictor de eficacia

FQ: espectro antibacteriano

Bacterias GN aerobias:

Enterobacterias

H.infUuenzae (incluso productor de beta-lactamasas), Neisseria, Moraxella.

Pseudomonas aeruginosa: ciprofloxacino es la más activa

Anaerobios:

Ciprofloxacino y levo (2 veces + activa)

Moxfloxacino (4-8 veces + activa que levo): la de mejor actividad

Bacterias GP aerobias: S. aureus (no SARM), S. pneumonía

Micobacterias: actividad más potente de las nuevas FQ (levo y moxi)

Legionella, chlamydia y mycoplasma

Fluoroquinolas: PK

Buena y rápida absorción vía oral

Baja UPP

Amplia distribución en el organismo: penetración a próstata, bilis, pulmón, LCR (50%), etc.

Eliminación:

Renal: ácido pipemídico, ofloxacino, levofloxacino (reducir D en IR)

Eliminación no-renal: moxifloxacino

Ambas: norfloxacino y ciprofloxacino (reducir D en IR)

Algunas interacciones farmacológicas.

Niños: uso no recomendado, aunque existen series tratadas con éxito.

Embarazo y lactancia: categoría C. Evitar si existe otra alternativa

Fluoroquinolas: Dosificación

FQ: resistencias bacterianas

Es un problema asociado a la sobreutilización.

Puede limitar su uso en determinadas situaciones clínicas.

Se presenta por diferentes mecanismos y por etapas:

Modificación de la diana: mutación de los genes que codifican para la ADN girasa o topoisomerasa

Bombas de expulsión activas

Alteración de la permeabilidad de la membrana externa en GN

Resistencia mediada por plásmidos

Enzima que acetila e inactiva a la FQ

Datos de resistencia a distintos antimicrobianos en España del Antimicrobial Resistance Survellaince Europe Program (año 2009)

FQ: usos clínicos

Infecciones del tracto urinario (las de 1a y norfloxacino sólo indicadas en ITUs de vías bajas): lo habitual son energía coli, se trata con norflozacino. Si es complicado, ciprofloxacino.

Prostatitis: son dificiles de tratar porque es un lugar de dificil acceso, suelen sser causadas por E. Coli. Se trata con ciprofloxacino.

Infecciones de transmisión sexual (ETS): leisseria, gonorrea, clamidya (norfloxacino y ácido claridixico) y haemophilus (ciprofloxacino) tto. De elección de 3º generación.

Infecciones qastrointestinales e intraabdominales: salmonella, shigella

Infecciones respiratorias: levofloxacino y rifampicina.

Infecciones de piel y tejidos blandos

Infecciones óseas y de prótesis

Otras:

Infecciones por micobacterias

Infecciones oculares

FQ: Infecciones del tracto urinario

Tto de infecciones agudas o complicadas

Activas frente a enterobacterias (la mayoría de FQ presentan eliminación renal)

Eficacia demostrada frente a cotrimoxazol y beta-lactámicos

Uso excesivo en últimos años (han sustituido a aminoglucósidos y a colistina en la década de los 90) que ha supuesto un aumento importante de las resistencias en nuestro país

FQ: Prostatitis y ETS

Prostatitis

La de mayor eficacia: ciprofloxacino (aunque vigilar resistencias)

Gran penetración en tejido prostético

Tratamiento largo 4-6 semanas

ETS

Infecciones con tratamiento empírico.

Activas frente a gonococo, Chaamidaa traachomatss, micoplasma y ureaplasma.

Uso limitado en tratamiento de la gonorrea por aumento resistencias (> 30 % cepas en España)

No 1a elección: Cefalosporinas 3a gen (CFT, cefixima)

FQ: Infecc. GI e intrabdominales

Infecciones gastrointestinales

Alcanzan concentraciones elevadas en intestino

Buena actividad nn vttro frente a los patógenos causantes de gastroenteritis (Salmonella, Shigella, Ecofí, Campylobacter).

Problemas de resistencia de Campylobacter y E.cofí.

Infecciones intrabdominales

Generalmente se usa ciprofloxacino + metronidazol

En pacientes con cirrosis, norfloxacino o ciprofloxacino son eficaces para prevenir la peritonitis bacteriana espontánea.

FQ: Infecciones óseas y piel/tej.blandos

Infecciones óseas

Muy buena farmacocinética

Levofloxacino muy usada en el tto osteomielitis crónica.

Se usa asociada a rifampicina (600-900 mg/24h) en tto prótesis infectadas.

Infecciones piel y tejidos blandos

No de elección debido a:

Alta resistencia de SARM a quinolonas

Se usan en asociación con otros antimicrobianos

Importante considerar moxifloxacino: actividad frente a anerobios

FQ: Infecciones respiratorias

Neumonía nosocomial con sospecha de P.aerugñnosa: ciprofloxacino en asociación con otros antipseudomonales (vigilar alta tasa de resistencias)

Complicaciones infecciosas de pacientes con FQ (vigilar R)

Neumonía adquirida en la comunidad: levofloxacino y moxifloxacino.

Exacerbaciones de los pacientes EPOC.

Otros usos

Levofloxacino y moxifloxacino: 2a línea en tto TBC

Tratamiento conjuntivitis y queratitis con soluciones oftálmicas

FQ: efectos adversos

Digestivos: N/V, dolor abdominal, diarriea (1-5% casos).

Hepáticos: idiosíncrática, impredecible y fulminante

Alérgicos:

Neurológicas: cefalea, vértigo, temblor, nerviosismo y convulsiones.

Exantema

Alargamiento del intérvalo QT

Alteraciones en la glucemia

Daños en tendones (Aquiles).

Artropatía y dolores articulares

Fototoxicidad

Diarrea por C.difficile

Trovafloxacino (USA) retirada del mercado por hepatotoxicidad

Esparfloxacino y grepafloxacino retiradas del mercado por toxicidad cardíaca

Gatifloxacino y clinafloxacino retiradas del mercado por hipoglucemias graves

Sitafloxacino, esparfloxacino y clinafloxacino han sido retiradas del mercado por fototoxicidad

FQ: interacciones farmacológicas

Fármacos que contienen cationes (Mg, Ca, Fe, Al: antiácidos, suplementos nutricionales, etc) puede i absorción de FQ (25-90%.): separar las tomas como mínimo 4h.

 Efecto anticoagulante de la warfarina

 Niveles de cafeína, ciclosporina y teofilina (menor con cipro y no se produce con levo o moxif).

Uso concomitante con ADO's o insulina: hipoglucemia (levofloxacino) y/o hiperglucemia

Uso concomitante con fco's prolongan intérvalo QT (macrólidos, azoles, antiarrítmicos, antidepresivos) (poco frecuente)

Nuevas FQ: LEVOFLOXACINO Y MOXIFLOXACINO

Infecciones respiratorias

Dosis única diaria

Afecta intérvalo QT

Caso

Varon, 66, historia de hipertrofia prostática.

Urgencias: 38ºC, dificultad para orinar. PSA

No tiene sonda vesical. No patología urinaria previa ni infecciones previas.

Se inicia tratamiento con antibiotico empirico, se hace hemo y urinocultivo y se ingresa.

Diagnostico infeccioso: prostatitis

Microorganismo: E. coli

Tto empirico: ciprofloxacino, tetraciclinas (doxiciclina), cotrimoxazol llegan muy bien pero son tienen muchas resistencias, por lo tanto no serian de elección. Se dará una ceftriaxona.

Si tuviera factores de riesgo será diferente, depende de donde venga el paciente, si ha tenido mucha manipulación por sonda se da linezolid y si sospechamos de pseudomonas de dan antipseudomonales. También se sospechará de pseudoma y S. aureus.

Después de que nos den el resultado de los cultivos cambiaremos el fármaco al que sea de elección y se irá a casa con el tratamiento de elección.

Prostatitis del paciente: ciprofloxacino.

Prostatitis por pseudomonas aeruginosa: ciprofloxacino.

ITU no complicada: norfloxacino

Infeccion por microorganismos anaerobios: moxifloxacino